I 2010, efter at nogle stammer af Neisseria gonorrhoeae, den bakterie, der er ansvarlig for gonoré, begyndte at udvise resistens over for en af de sidste tilbageværende klasser af antibiotika, begyndte Centers for Disease Control and Prevention at anbefale “dobbeltbehandling”, hvilket betyder, at lægerne nu ordinerer to lægemidler på samme tid til at bekæmpe gonoré. I øjeblikket er disse to lægemidler ceftriaxon, et medlem af cephalosporin-klassen af antibiotika, og azithromycin.
Med stigende frygt for, at gonoré kan bryde disse sidste forsvarsmekanismer, har forskere som krystallograf Christopher Davies, Ph.D., gjort deres arbejde,
“Vi ser på molekylært niveau på de hændelser, der har fået alle til at være bekymrede derude i klinikkerne”, siger Davies, professor i Institut for Biokemi & Molekylærbiologi og direktør for MUSC Center for Structural Biology.
Davies’ hold har netop offentliggjort en artikel, der viser, hvordan cephalosporiner binder og inaktiverer et gonokokprotein kaldet penicillinbindende protein 2 (PBP2). Under ledelse af postdoc Avinash Singh, Ph.D., viste forskerne, at proteinet undergår vigtige strukturelle ændringer, herunder vridning og rulning af en løkke for at binde antibiotikumet, der forbedrer reaktionen med cefalosporiner. Uden disse ændringer ville proteinet reagere meget langsommere med antibiotikaet.
Davies forklarede, at alle antibiotika virker ved at målrette essentielle funktioner i et bestemt insekt. Cefalosporiner virker ved at angribe bakteriens cellevæg.
Normalt bevæger PBP2 sig langs bakteriecellens cytoplasmiske membran og rækker ud i rummet mellem den cytoplasmiske membran og den ydre membran og leder efter peptider at binde sig til. Proteinet forbinder peptider sammen for at skabe et net — ligesom en løgpose i købmandsbutikken, sagde Davies. Men antibiotika hopper ind og binder sig til proteinet, før det kan nå frem til et peptid.
“Proteinet går rundt i membranlaget som normalt, men dets aktive sted er blokeret af antibiotika, så alle de potentielle interaktioner med peptid-substratet er frugtesløse,” sagde Davies.
Med proteinet ude af drift og ikke kan opbygge nettet, begynder der at opstå huller i cellevæggen. Cytoplasmaet begynder at sive ud, og cellen brister og dør, sagde Davies.
Men de resistente stammer, som er blevet identificeret i Japan, Frankrig, Spanien og senest i Canada, undgår cephalosporinernes dødelige virkning ved at forhindre antibiotikaet i at binde sig til proteinets mål. Hvordan de opnår dette er et af hovedpunkterne i Davies’ forskning.
Der er ca. 60 mutationer i PBP2-proteinet i de resistente gonoréastammer. Davies’ hold har identificeret seks mutationer, der ligger til grund for resistensen, og de undersøger, hvordan mutationerne ændrer den måde, hvorpå proteinet reagerer på antibiotika.
Når forskerne forstår, hvordan mutationerne forhindrer antibiotika i at gøre deres arbejde, kan der udvikles nye lægemidler, siger Davies. Hvis man ved, hvilke mutationer der er vigtige, kan man også udvikle en diagnostisk test, der kan fortælle lægerne, om en bestemt patient har en resistent stamme og dermed hvilke lægemidler, der skal ordineres.
Davies sagde, at det ser ud til, at mutationerne begrænser proteinets fleksibilitet og forhindrer de strukturelle ændringer, der er nødvendige for at binde antibiotikaet. Det udløser et nyt mysterium. Hvis disse bevægelser er afgørende for dets opgave med at binde sig til peptider og opbygge det net, der holder cellevæggen intakt, hvordan kan mutationerne så blokere antibiotikaet, men stadig tillade den normale reaktion? “Det er det mest fascinerende aspekt af vores forskning”, sagde Davies.
“Det er en essentiel funktion, så mutationerne kan ikke ændre proteinet for meget. Det skal være i stand til at skelne. At skelne mod et antibiotikum og samtidig bevare den normale binding og reaktion med deres substrat er en delikat balancegang, som de er nødt til at forhandle,” sagde han.
Denne balancegang kan være grunden til, at antibiotikaresistent gonoré ikke har spredt sig så hurtigt som forventet.
“Der er en fitness-omkostning. De fungerer ikke helt så godt som deres modtagelige modstykker, og det er sandsynligvis derfor, at de ikke spreder sig så hurtigt, som folk frygtede, at de ville gøre,” sagde Davies.
Og selv om den resistente type gonoré ikke spreder sig så hurtigt, som de offentlige sundhedsmyndigheder frygtede, er der sket en stigning i antallet af tilfælde af modtagelig gonoré samt andre seksuelt overførte sygdomme.
Gonorédiagnoser steg med 67% mellem 2013 og 2017, ifølge CDC.
“Vi forventer, at gonoré til sidst vil slide vores sidste meget effektive antibiotika op, og der er et presserende behov for yderligere behandlingsmuligheder,” sagde Gail Bolan, M.D., direktør for CDC’s Division of STD Prevention, da den offentliggjorde disse tal.
South Carolina har den fjerde højeste gonorérate, ifølge en analyse af CDC’s tal af Health Testing Centers, en laboratorietesttjeneste.
MUSC-infektionsspecialist Eric Meissner, M.D., har den fjerde højeste gonorérate, Ph.D., sagde, at det ikke er helt klart, hvorfor antallet af kønssygdomme stiger.
“Vi ved, at der er dokumenterede indgreb, som enkeltpersoner kan bruge, herunder regelmæssig brug af kondomer, som markant reducerer chancerne for at erhverve en seksuelt overført sygdom. Så stigningen i antallet af kønssygdomme tyder på, at der er behov for flere folkesundhedsinterventioner og uddannelse,” sagde han.
Og selv om gonoré ikke er dødelig, kan den forårsage livslange problemer, hvis den ikke behandles, herunder infertilitet og modtagelighed for andre seksuelt overførte sygdomme, som f.eks. hiv.
“Det er vigtigt for folk at vide, at man kan have gonoré uden at have symptomer, så man kan ikke stole på fraværet af symptomer alene for at være sikker på, at du eller din seksuelle partner ikke har gonoré,” sagde Meissner. “Seksuelt aktive mennesker, der er i risiko for at blive udsat for gonoré, bør få regelmæssig testning.”
I mellemtiden fortsætter Davies og hans team deres arbejde i laboratoriet. Det næste skridt er at forstå, hvordan proteinet stadig kan udføre sin normale vigtige funktion, mens det undslipper antibiotika. Gruppen har nogle ideer, som den vil afprøve, sagde han.
Meissner sagde, at antibiotikaresistens er bekymrende for læger i klinikken.
“Selv om den specifikke stamme, som dr. Davies studerer, er sjælden, er det vigtigt at bemærke, at fremkomsten af resistens i gonoré er en reel bekymring,” sagde Meissner.