I denne artikel gennemgås evidensen for kombinationer af antidepressiva (AD’er) til behandling af svær depressiv lidelse. Selv om de anvendes i vid udstrækning og normalt er sikre, er effektiviteten af selv de mest almindeligt ordinerede kombinationer af AD’er ikke blevet fastslået ved behørigt kontrollerede kliniske forsøg med tilstrækkelig effekt. Dette står i kontrast til flere supplerende strategier for AD nonresponders, herunder supplerende lithium, skjoldbruskkirtelhormon eller nyere generationers antipsykotika. Den udbredte brug af AD-kombinationer afspejler uden tvivl den begrænsede effekt af almindeligt anvendte AD’er og det udækkede behov for effektive strategier til patienter med behandlingsresistente depressioner. Selv om effektiviteten ikke er bevist, omfatter de potentielle fordele ved at kombinere udvalgte AD’er følgende: (1) undgå ophørssymptomer og krydstitreringsskemaer, (2) i værste fald bør det andet AD være lige så effektivt i kombination, som det ville være som monoterapi efter et skift, og (3) muligheden for komplementære neurofarmakologiske virkninger, der kan øge virkningen eller forbedre tolerabiliteten. Manglen på kontrollerede undersøgelser af en så almindeligt anvendt strategi for en så udbredt tilstand er symptomatisk for manglerne i den måde, hvorpå klinisk relevant forskning finansieres, og peger på behovet for samarbejde mellem industrien, den akademiske verden og staten og understreger behovet for store, praksisbaserede forskningsgrupper, der effektivt kan gennemføre offentligt finansierede undersøgelser med stor betydning for folkesundheden.