Antifosfolipidantistofsyndrom (APS), også kendt som Hughes syndrom, er en erhvervet autoimmun trombotisk lidelse, der er karakteriseret ved venøs og/eller arteriel trombose eller obstetriske komplikationer.

Og selv om den præcise patofysiologi ikke er kendt, antages det, at antifosfolipidantistofferne aktiverer endothelceller, monocytter og trombocytter, hvilket resulterer i øget syntese af vævsfaktor og thromboxan A2, der forårsager trombose i karbunden. Komplementaktivering anerkendes i stigende grad som spillende en vigtig rolle i denne lidelse.

For at opfylde kriterierne for APS skal en patient have både kliniske og laboratoriemæssige tegn på sygdom. Sapporo-kriterierne, der er udviklet for at hjælpe klinikere og forskere med at stille denne diagnose, blev for nylig opdateret som følger:

• Vaskulær trombose:

  En eller flere kliniske episoder med arteriel, venøs eller småkarset trombose i et væv eller organ. Trombose skal understøttes af objektive og definitive radiografiske eller histopatologiske fund.

• Graviditetsmorbiditet (en af følgende):

  Et eller flere uforklarlige dødsfald hos et morfologisk normalt foster i eller efter den 10. svangerskabsuge.

  En eller flere for tidlige fødsler af et morfologisk normalt nyfødt barn før den 34. gestationsuge på grund af eklampsi, svær præeklampsi eller anerkendte træk af placentainsufficiens.

  Tre eller flere uforklarlige, på hinanden følgende, spontane aborter før den 10. svangerskabsuge, med udelukkelse af maternelle anatomiske eller hormonelle abnormiteter og forældrenes kromosomale abnormiteter.

• Lupus antikoagulans til stede i plasma ved to eller flere lejligheder med mindst 12 ugers mellemrum. Når det er muligt, bør testning foretages uden antikoagulation på grund af muligheden for både falsk positive og falsk negative resultater.

• Anticardiolipin-antistof (immunoglobulin G (IgG) og/eller immunoglobulin M (IgM)-isotype) i serum eller plasma, der er til stede i middelhøje eller høje titre (over 40 IgG- eller IgM-fosfolipid-enheder eller 99. centile) ved to eller flere lejligheder med mindst 12 ugers mellemrum, målt ved en standardiseret enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).

• Anti-β2 glycoprotein I-antistof (IgG- og/eller IgM-isotype), der er til stede i middelhøj eller høj titer (mere end 40 IgG- eller IgM-fosfolipid-enheder eller mere end 99. centile) i serum eller plasma, til stede ved to eller flere lejligheder med mindst 12 ugers mellemrum, målt ved en standardiseret ELISA.

• Sygdomsaktivitet har tendens til at korrelere med antistoftiter, og IgG-isotype er generelt mere almindeligt forbundet med kliniske hændelser end IgM.

Symptomer kan forekomme i alle organsystemer. En “typisk” patient med APS er en ung kvinde i de fødedygtige år med uprovokeret første eller tilbagevendende venøs tromboembolisme (VTE). Venetrombose er den mest almindelige præsentation af sygdommen, herunder dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE), men mesenterialvener, nyrevener, retinalvener, levervener, binyrevener eller cerebralvenetrombose forekommer også.

Patienter med APS kan få arteriel trombose, herunder slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald (TIA), digital gangræn, retinalarterietrombose og myokardieinfarkt. Obstetriske komplikationer er beskrevet i detaljer i afsnittet ovenfor.

Andre almindelige fund ved APS omfatter livedo reticularis, trombocytopeni, hæmolytisk anæmi og hjerteklapsygdom (Libman Sacks valvulopati). Mindre almindelige manifestationer omfatter nefropati, osteonekrose, kramper, vaskulær demens, pulmonal hypertension, kardiomyopati og binyrebarkblødning.

Trombose under antikoagulation forekommer oftere hos patienter med APS end hos patienter uden sygdommen. Det bør derfor mistænkes hos enhver patient med arteriel eller venøs trombose på trods af terapeutisk antikoagulation. Hos nogle patienter kan dette skyldes, at det internationale normaliserede forhold (INR) overvurderer effekten af warfarinbehandling som følge af antistoffer, der forstyrrer analyseresultaterne (se afsnit D/E).

Catastrophic APS (CAPS) er en livstruende form af denne sygdom med en særskilt klinisk præsentation, der involverer trombose i små kar, som kan føre til eller præsentere multiorgansvigt. I modsætning til APS er det kun ca. 20 % af CAPS-patienterne, der har stor venøs eller arteriel trombose. Færre end 1 % af APS-patienterne udvikler CAPS, men dødeligheden er høj for dem, der udvikler CAPS; dødeligheden nærmede sig tidligere 50 %, men er forbedret til 30 % med mere aggressiv behandling.

CAPS defineres som trombose i tre eller flere organer, der udvikler sig inden for mindre end en uge, mikrothrombose i mindst ét organ og vedvarende aPL-positivitet. Hvis 3 ud af 4 af disse er til stede, kan patienten klassificeres som sandsynlig CAPS. Det er almindeligt med nyre-, lunge-, hjerte-, hjerne- og dermatologisk involvering. Udløsende faktorer omfatter infektion, ophør af antikoagulation og kirurgiske indgreb.

APS rammer hovedsageligt unge kvinder i de fødedygtige år. Langt størstedelen af patienterne præsenterer sig før 50-årsalderen. De med APS over 50 år er oftest mænd og præsenterer sig med arteriel trombose (cerebrovaskulær ulykke eller koronararteriesygdom). Mens 30 % procent af patienter med lupus vil udvikle syndromet, har 50 % af patienterne med APS primær sygdom, der ikke er forbundet med systemisk lupus erythematosus (SLE).

De følgende mønstre bør vække mistanke om APS:

• Patienter under 50 år, der præsenterer sig med VTE eller slagtilfælde.

• Recidiverende trombose trods antikoagulation.

• Historie af arteriel og venøs trombose.

• Trombose på usædvanlige steder.

• Trombose hos patienter med SLE.

• Trombose hos patienter med Raynaud’s eller livedo reticularis.

• Føtaltab efter 10 uger eller flere på hinanden følgende tidlige aborter.

• Trombose i flere organer og tegn på multiorgansvigt (katastrofal APS), især hos patienter med APS i anamnesen, som for nylig har afbrudt antikoagulationen, har gennemgået en operation eller har en samtidig infektion.

APS er et proteinsyndrom, da det kan påvirke ethvert vaskulært leje og almindeligvis er forbundet med hæmatologiske og dermatologiske abnormiteter. Det er nyttigt at tænke på differentialdiagnosen i forbindelse med præsentationen:

• Trombose og trombocytopeni – overvej dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), heparininduceret trombocytopeni (HIT) eller trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP). Samtidig infektion eller sepsis med koagulopati hjælper til at skelne fra DIC; nylig eksponering for heparin og passende timing af trombocytopeni kan favorisere HIT.

• Arteriel og venøs trombose – overvej malignitet, myeloproliferative lidelser, seglcellesygdom, hyperhomocysteinæmi, vaskulitis og venøs trombose med paradoksal emboli.

• Trombose og aphthøse sår – Behçets syndrom eller inflammatorisk tarmsygdom.

• Recidiverende trombose trods antikoagulation – kræft; HIT eller antitrombinmangel (hvis nylig/aktuel heparin); protein C- eller S-mangel (hvis nylig warfarin-genindledning uden brobygning); malignitet eller Trousseaus syndrom; og manglende overholdelse af medicinering.

• Trombose på usædvanlig lokalitet – myeloproliferative sygdomme, inflammatorisk tarmsygdom, nefrotisk syndrom (nyrevenetrombose), paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH) og malignitet.

Diagnostiske spor ved fysisk undersøgelse omfatter livedo reticularis, Raynaud’s, fund, der er forenelige med SLE (malart udslæt, aphthous ulcera, arthritis, fotosensitivitet, alopeci), bensår, åreknuder eller tegn på venøs stase, tegn på DVT/PE, højlydt pulmonal 2 (P2), regurgitativ mumlen, digital gangræn, abdominalsmerter eller ascites (mesenterisk eller heparinvenetrombose).

Anstedeværelsen af venøs eller arteriel trombose bør bekræftes radiografisk; hos patienter med uforklarlig konsekutiv gentagen tidlig abort i træk bør man bestræbe sig på at udelukke maternelle anatomiske eller hormonelle abnormiteter og paternale og maternelle kromosomale årsager. Hvis der foretages biopsi, skal der være trombose uden væsentlig inflammation af karvæggen.

For at opfylde kriterierne for APS skal der være laboratoriebevis for sygdommen ved mindst to analyser med mindst 12 ugers mellemrum. ELISA for anticardiolipin-antistof IgG og IgM og beta 2-glycoprotein IgG og IgM bør sendes samt mindst én test for lupus antikoagulans (LA). Selv om den partielle tromboplastintid (PTT) kan være forlænget hos patienter med lupus antikoagulant, bør den ikke anvendes som screeningstest for LA. Over 30 % af APS-patienterne har en normal PTT.

Der skal udvises forsigtighed ved fortolkning af resultaterne af disse test. I forbindelse med akut trombose, antikoagulation eller akut infektion kan testene være upålidelige. Antikoagulation er blevet rapporteret til at forårsage både falske positive og falske negative resultater for LA. Der er en vis antydning af, at akut trombose også kan forårsage forhøjelse af anticardiolipin-antistoffer, selv om dette ikke er blevet bredt påvist i litteraturen.

Idealt bør LA-testene sendes inden iværksættelse af antikoagulation og antistof-testene udføres uden for rammerne af akut trombose. I tilfælde, hvor der er stærk mistanke om denne lidelse, bør testningen dog ikke udsættes. Op til 5 % af raske voksne vil have antiphospholipidantistoffer. LA er i højere grad forbundet med ægte sygdom end antistoffer. Af antistofferne er IgG i højere grad forbundet med kliniske symptomer end IgM, og højere titre korrelerer med sygdommens sværhedsgrad. Patienter, der har “tredobbelt positivitet” for LA, antikardiolipinantistoffer og beta-2 glykoproteinantistoffer, har en øget risiko.

Hvis nogen af testene er unormale, bør de gentages efter mindst 12 uger for at bekræfte vedvarende positivitet. Dette omfatter testresultater, der er let unormale, men som ikke opfylder kriterierne for APS-diagnose.

I tilfælde af formodet katastrofal APS kan titre af antifosfolipidantistoffer være med til at styre immunterapien.

Der bør overvejes supplerende undersøgelser for at udelukke andre sygdomme, der typisk er på differentialdiagnosen, hvis det er klinisk hensigtsmæssigt.

Se ovenfor.

Trombotiske komplikationer af APS bør bekræftes med passende radiografiske undersøgelser. Biopsi af dermatologiske læsioner kan være nyttig.

N/A

Den vigtigste behandlingssøjle i APS er antikoagulation, som efter en grundig gennemgang for absolutte kontraindikationer bør påbegyndes straks for patienter med venøs eller arteriel sygdom.

Initial behandling bør være med heparin eller lavmolekylær heparin (LMWH), med brobygning til warfarin med et INR-mål på 2-3. Selv om litteraturen ikke støtter et højere INR-mål for alle patienter med APS, er der nogle undtagelser.

En nylig systematisk gennemgang fandt høje rater af tilbagevendende hændelser hos APS-patienter med arteriel sygdom eller tilbagevendende trombose, når INR var 2-3, men ikke når INR var 3-4. Derfor anbefaler mange eksperter dette højere mål INR for APS-patienter med arteriel sygdom eller tilbagevendende tromboser og INR 2-3 for patienter med første venøse tromboemboli. Nyere retningslinjer fra American College of Chest Physicians anbefaler dog mål INR 2-3 for patienter med enten venøse eller arterielle tromboser (grade 2B anbefaling).

Behandling af obstetrisk APS ligger uden for rammerne af denne gennemgang.

Katastrofal APS behandles med antikoagulation samt immunosuppressiv behandling såsom højdosissteroider, plasmaferese og intravenøst (IV) immunoglobulin.

Se ovenfor.

Den farligste komplikation ved antikoagulation er blødning, og det sted med højeste mortalitet er intrakraniel blødning. Den neurologiske undersøgelse bør følges nøje på alle patienter, der påbegynder fuld dosis antikoagulation. Behandleren bør dagligt kigge efter tegn på blødning og huske at kigge på maven og ryggen for tegn på retroperitoneal blødning og på ekstremiteterne for spontane intramuskulære blødninger.

Anticoagulant overvågning afhænger af det middel, der er valgt til behandling: INR for warfarin udtages dagligt, PTT for heparin udtages hver 6. time indtil stabilt, derefter dagligt, og anti-Xa niveauer for LMWH, hvis patienten har nedsat nyrefunktion eller er meget lav eller meget høj vægt.

Tallet af blodplader bør overvåges dagligt for HIT og hæmoglobin/hematokrit (Hgb/Hct) for tegn på blødning. Nyrefunktionen bør overvåges, hvis den er kompromitteret eller er i risiko for at ændre sig (nylig eksponering for kontrast hos højrisikopatient) eller hvis patienten er på LMWH, da dosis muligvis skal justeres eller erstattes med ufraktioneret heparin.

Patienter med APS og venetrombose behandles typisk med antikoagulation på ubestemt tid på grund af den høje risiko for recidiv, hvis antikoagulationen stoppes. Recidivrater efter ophør af antikoagulation rapporteres at være så høje som 20-30 % pr. år.

Da INR kan overvurdere den antikoagulerende virkning af warfarin (antistofferne kan forårsage en falsk stigning i INR), bør INR’s pålidelighed fastslås. Dette gøres ved at måle chromogene faktor X- eller faktor II-niveauer samtidig med INR. Hvis disse værdier ikke korrelerer (en INR på 3 korrelerer groft sagt med et faktor X-niveau på 40 %, mens en INR på 2 korrelerer med et faktor X-niveau på 20 %), bør INR-overvågningen opgives, og man bør i stedet følge de kromogene faktorniveauer. Hvis denne type overvågning ikke er tilgængelig, kan man overveje langvarig parenteral antikoagulation. Selv om der er forsøg i gang ved denne opdatering, er ingen af de nye direkte virkende orale antikoagulantia, herunder dabigatran, rivaroxaban, apixaban eller edoxaban, blevet godt evalueret hos patienter med APS, og de bør ikke anvendes ved denne lidelse.

Nogle eksperter vælger at bruge aspirin eller clopidogrel i stedet for warfarin til sekundær forebyggelse af ikke-kardioembolisk slagtilfælde hos patienter med APS på baggrund af resultaterne af et prospektivt forsøg, der ikke viste nogen fordel af warfarin frem for aspirin. Sapporo-kriterierne blev imidlertid ikke anvendt til at definere APS i denne undersøgelse, så der er bekymring for, at resultaterne af dette forsøg ikke kan anvendes på ægte APS-patienter.

Mange patienter med APS vil have en forhøjet PTT ved baseline. Dette kan gøre titrering af heparin til en udfordring. LMWH er et bedre valg hos disse patienter. Hvis dette ikke er muligt på grund af nyreinsufficiens eller behov for mulighed for øjeblikkelig reversering af lægemidlet, kan der anvendes heparin. Heparinniveauet bør anvendes til at styre doseringen snarere end PTT.

N/A

Valg af parenteralt antikoagulans bør tage hensyn til nyrefunktionen. Da LMWH cleares renalt, er ufraktioneret heparin det foretrukne middel, hvis kreatininclearance (CrCL) er mindre end 30 milliliter/minut (ml/min).

Warfarin kan være vanskeligt at overvåge hos patienter med leversygdom på grund af forhøjet INR ved baseline. Hos disse patienter kan langtidsinjicerbar LMWH være en bedre mulighed.

Ingen ændring i standardbehandlingen.

Patienter med APS har accelereret aterosklerotisk sygdom. Der bør iværksættes aggressiv behandling af hyperlipidæmi.

Ingen ændring i standardbehandlingen. D-vitaminmangel bør behandles aggressivt, da hypovitaminose D er blevet associeret med APS, selv om en årsagssammenhæng ikke er blevet fast fastslået.

Ingen ændring i standardbehandling.

Ingen ændring i standardbehandling.

Ingen ændring i standardbehandling.

Ingen ændring i standardbehandling.

Ingen ændring i standardbehandling.

Ingen ændring af standardbehandling.

Ingen ændring af standardbehandling.

Sign out bør gøre det meget klart, at patienten er på fuld dosis antikoagulation, således at følgende opkald registreres som “røde flag” hos den dækkende læge: hovedpine, dårligt kontrolleret hypertension, fald, tab af IV-adgang til heparin-drop, ændring i bevidsthedsniveauet. Leverandørerne bør være opmærksomme på risikoen for trombose på trods af antikoagulation og den sjældne udvikling til CAPS.

Længden af opholdet varierer alt efter præsentation.

Varierer alt efter præsentation.

Alle patienter, der udskrives med antikoagulation, bør have tæt opfølgning med henblik på overvågning, ikke mere end en uge efter udskrivelsen, men tidligere i mange tilfælde. Detaljeret udmelding til antikoagulationsudbyderen er afgørende i betragtning af højrisikomedicinen og de høje komplikationsrater i overgangsperioder.

Ideelt foretages overvågningen af en dedikeret antikoagulationsklinik. Patienter med APS bør henvises til specialister med erfaring i håndtering af denne tilstand, herunder hæmatologiske og reumatologiske konsulenter.

Se ovenfor.

Hvis patienten udskrives med warfarin bør der foretages en INR-undersøgelse på udskrivningsdagen samt en komplet blodtælling (CBC).

Det første besøg efter hospitalet med henblik på antikoagulationsovervågning skal omfatte en gennemgang af INR, CBC og kreatinin (hvis nyrefunktionen er nedsat).

Før udskrivelsen skal behandleren bekræfte, at patienten ikke udgør en faldrisiko, at han/hun er i stand til at komme til opfølgende aftaler og kan administrere injektioner (om nødvendigt). Manglende opfølgning i forbindelse med antikoagulationsovervågning kan have ødelæggende konsekvenser. Hvis patienten er skrøbelig, kan det være hensigtsmæssigt at konsultere en fysioterapeut. Hvis patienten menes at være en faldrisiko, bør en evaluering af sikkerheden i hjemmet med fjernelse af forhindringer overvejes.

Kortvarig rehabilitering kan overvejes, hvis patienten er konditionsmæssigt svækket. Leverandøren bør have en lav tærskel for at arrangere hjemmesygepleje til medicinundervisning i betragtning af kompleksiteten ved administration af antikoagulation (LMWH) eller behovet for diætstasis (warfarin).

APS er en erhvervet trombotisk lidelse, der typisk resulterer i anbefaling af antikoagulation på ubestemt tid. Antikoagulation vil give en fremragende beskyttelse mod tilbagevendende trombose, forudsat at medicinen tages regelmæssigt, og at overvågningen er passende.

Hvis der er et tilbagefald, har det tendens til at være i samme side af kredsløbet som ved den oprindelige præsentation: patienter, der præsenteres med venøs tromboemboli, har tilbagevendende VTE, mens patienter med trombose i den arterielle side af kredsløbet har arterielle hændelser.

En omfattende undervisning i antikoagulation bør gennemføres inden udskrivelsen, herunder:

• Tegn og symptomer på trombose og blødning.

• Nødvendigheden af at informere deres behandler straks i tilfælde af et alvorligt fald, hovedtraume eller ny medicinering.

• Nødvendigheden af streng overholdelse af medicinering og opfølgning ved hver planlagt kontrolbesøg for antikoagulation.

• Nødvendigheden af at advare udbydere af antikoagulation om planlagte procedurer, der kan nødvendiggøre afbrydelse af antikoagulationsbehandling.

• Vigtigheden af prævention for kvindelige patienter i den fødedygtige alder, der er på warfarin, og vigtigheden af at søge input fra obstetrikere med høj risiko, hvis de overvejer at blive gravide.

• Næringsrådgivning med vægt på koststasis (ikke eliminering af grønt).

Der er ingen centrale sikkerhedsforanstaltninger, der specifikt omhandler APS, selv om der er centrale foranstaltninger for VTE-forebyggelse og -behandling, der gælder for APS-patienter. Disse omfatter foranstaltninger til passende overlapbehandling under iværksættelse eller genoptagelse af warfarin for VTE (patienter på warfarin bør modtage overlapbehandling med et parenteralt antikoagulant middel i 24 timer, efter at INR først når 2); passende lægemiddeldosering og trombocytovervågning for patienter, der modtager intravenøs ufraktioneret heparin; og forekomst af potentielt forebyggelige hospitalserhvervede VTE.

Se kapitlet om rådgivning.

Cohen, D. “Diagnosis and Management of Antiphospholipid Syndrome”. . vol. 340. 2010. pp. c2541

Giannakopoulos, B. “How I treat the Antiphospholipid Syndrome”. . vol. 114. 2009. pp. 2020-2030.

Erkan, D, Aguiar, CL, Andrade, D, Cohen, H, Cuadrado, MJ, Danowski, A. “14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies: task force report on antiphospholipid syndrome treatment trends”. Autoimmunity reviews. vol. 13. 2014. pp. 685-96.

Favaloro, E. “Laboratory Testing and Identification of Antiphospholipid Antibodies and the Antiphospholipid Syndrome”: Et potpourri af problemer, en komplikation af mulige løsninger”. . vol. 34. 2008. pp. 389-409.

Giannakopoulos, B, Krilis, SA. “Patogenese af antifosfolipidsyndromet”. The New England Journal of Medicine. vol. 368. 2013. pp. 1033-44.

Holbrook, A. “Evidence-based management of Anticoagulant Therapy”. . vol. 141. 2012. pp. e152s-e184s.

Lim, W. “Antiphospholipid syndrom”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. vol. 2013. 2013. pp. 675-803.

Miyakis, S, Lockshin, MD, Atsumi, T, Branch, DW, Brey, RL, Cervera, R. “International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS)”. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. vol. 4. 2006. pp. 295-306.

Sciascia, S, Lopez-Pedrera, C, Roccatello, D, Cuadrado, MJ. “Katastrofalt antifosfolipidsyndrom (CAPS)”. Best Pract Res Clin Rheumatol. vol. 26. 2012. pp. 535-41.