Abstract

De almindelige årsager til unormale leverkemier hos HIV-inficerede (human immundefekt virus) patienter er multifaktorielle. Diagnosticering af autoimmun hepatitis (AIH) hos HIV-inficerede patienter er spændende, men data er sparsomme. Der er rapporteret om afsløring af AIH under immunrekonstitution hos HIV-patienter efter start af antiretroviral behandling, men ikke med avanceret erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). Her præsenterer vi et fascinerende tilfælde af en 32-årig afroamerikansk mand med fremskreden AIDS, der præsenterede sig med forhøjede transaminaser. Han blev diagnosticeret med AIH før han startede antiretroviral behandling og blev med succes behandlet med prednisolon og azathioprin med antiretroviral behandling på trods af meget lavt CD4-tal.

1. Introduktion

Patienter med infektion med humant immundefektvirus (HIV) har en lang række forskellige årsager til forhøjede leverkemier. Nogle almindelige ætiologier er co-infektioner såsom hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), opportunistisk infektion og alkoholisk og ikke-alkoholisk fedtleversygdom, og mindre almindelige årsager omfatter cholecystitis, AIDS-relateret cholangiopati og antiretroviral lægemiddelforgiftning. Autoimmun hepatitis (AIH) er sjældent rapporteret som årsag til leverfunktionsforstyrrelser hos HIV-patienter. Forholdet mellem HIV og AIH er interessant. Patofysiologien ved AIH begynder med tab af T-lymfocytternes selvtolerance, hvilket medfører en overvældende immunkaskade, der fører til autoantistoffer mod leverceller . På den anden side er HIV en sygdom, der forårsager nedsat aktivitet i immunsystemet ved at inficere og ødelægge T-lymfocytter og undertiden også udvikle forskellige antistoffer ved polyklonal stimulering af B-celler. Diagnosen AIDS stilles, når en patient med en HIV-infektion får et betydeligt nedsat immunforsvar med et stærkt nedsat CD4-tal. Denne meget lave CD4-cellemængde og alvorligt immunsupprimerede tilstand er grundlaget for, at det kan være yderst sjældent, at der udvikles AIH hos en patient med AIDS. AIH med fremskreden AIDS er, så vidt vi ved, aldrig blevet rapporteret. Desuden er behandling af AIH med højdosis immunosuppressiv medicin normalt risikabelt hos AIDS-patienter. Vi rapporterer heri et tilfælde af en avanceret AIDS-patient, der blev diagnosticeret med AIH, inden han påbegyndte antiretroviral behandling, og som med succes opnåede remission af transaminitis ved standard immunosuppressiv behandling for AIH og antiretroviral behandling uden bivirkninger.

2. Case Presentation

Vores patient er en 32-årig afroamerikansk mand med tidligere medicinsk historie af HIV/AIDS, hypertension og fokal segmental glomerulosclerose (FSGS) relateret kronisk nyresygdom stadium 3, som præsenterede sig for vores institution og klagede over en to ugers historie af generaliserede mavesmerter, forbundet med gulsot, pruritus, kvalme og opkastninger. Patientens HIV/AIDS-status var signifikant for et meget lavt CD4-tal på 11 celler/mm3 med en viral belastning på 64000 IU/ml. Patienten havde en historie med manglende overholdelse af antiretroviral behandling og tog ikke sin medicin siden sin HIV-diagnose. Gennemgang af systemerne var ellers normal. Rejsehistorie eller brug af ikke-receptpligtig medicin var negativ. Familieanamnese var ikke medvirkende. Kirurgisk historie omfattede en knæoperation. Han havde en 20-pakke års historie med cigaretrygning, men benægtede alkohol, brug af ulovlige stoffer eller hepatotoksiske lægemidler. Ved den fysiske undersøgelse var der bl.a. en icterisk sclera, hepatomegali 2 cm under costal margin og gulsot på huden. Laboratorieundersøgelser ved indlæggelsen afslørede unormale leverkemier: aspartattransferase (AST) 255 U/L, alanintransferase (ALT) 461 U/L, alkalisk fosfatase 123 U/L, gamma-glutamyltransferase 34 U/L og total bilirubin 17,4 mg/dL. Viral hepatitis-undersøgelsen var negativ og omfattede IgM/total hepatitis A, IgM hepatitis E, anti-HCV-antistof, HCV RNA, HEV RNA, hepatitis B-overfladeantigen, IgM/total hepatitis B-kerneantistof og HBV DNA-viral belastning. Andre undersøgelser af infektionssygdomme, herunder cytomegalovirus (CMV), Herpes Simplex (HSV), Epstein Barr (EBV), syfilis og varicella, var alle negative. Ultralydslever viste hepatomegali. MRCP blev foretaget for grænseforhøjet alkalisk fosfatase og pruritis, men var negativ for nogen galdepatologi. Urinprøver for stoffer var negative. Blandt autoimmune markører, anti-nukleært antistof (ANA) og lever-nyre-mikrosomal (LKM)-1, var anti-mitokondrielt antistof (AMA) negativt, men anti-smooth muscle antistof (SMA) titre ved ELISA var positive på 1:84 med forhøjede immunoglobulin G-niveauer på 3540 g/L (det dobbelte af den øvre grænse for normale niveauer). Yderligere evaluering med kernebiopsi af leveren afslørede kronisk lymfoplasmacytisk inflammation med rigelige plasmaceller og minimal grænsefladeaktivitet uden galdegangskader, nekrose eller fibrose, der tyder på autoimmun hepatitis (figur 1). Patienten opfyldte Revised Original Score for Autoimmune Hepatitis med en score på 20, hvilket gav diagnosen “Definite for AIH” . Patienten blev startet på standarddosis af højaktiv antiretroviral behandling (HAART) og prednison 30 mg oral dagligt med nøje overvågning af leverenzymerne. Efter opstart af prednison fik patienten en symptommæssig bedring med forbedring af leverfunktioner og immunoglobulinniveauer. Patientens CD4-tal forblev < 50 i den periode, hvor leverfunktionen blev forbedret. Azathioprin blev indført gradvist med 1-1,5 mg/kg i uge 2 efter bekræftelse af normal thiopurinmethyltransferase (TPMT)-fænotype, og efterfølgende blev steroidet gradvist nedtrappet med succes. Patientens leverenzymer normaliserede sig fuldstændigt efter 9 måneder med fortsat azathioprin og HAART.

Figur 1

3. Diskussion

Autoimmun hepatitis er en sjælden årsag til transaminitis hos HIV-inficerede patienter, idet de mere almindelige årsager er en co-infektion som HBV og HCV på grund af den samme smittevej som HIV. Også opportunistisk infektion, steatohepatitis og medicinforgiftning kan forekomme samtidig og forårsage unormale leverenzymer i HIV-populationen . I en nyere undersøgelse af Virot og kolleger, der undersøgte forekomsten af autoimmune sygdomme hos HIV-patienter, blev der kun identificeret ét tilfælde af AIH i en kohorte på 5186 patienter .

Hiv-virussen forårsager ødelæggelse af værtens T-lymfocytter, hvilket resulterer i en immunsupprimeret tilstand. Når CD4 T-lymfocytterne er mindre end 200 eller patienten udvikler en aids-definerende tilstand, kan man tale om erhvervet immundefekt syndrom (aids). Når CD4-tallet falder til under 50, kaldes det “avanceret aids”. Da AIH skyldes overaktivering af T-lymfocytter, mens AIDS er et resultat af udtømning af T-lymfocytter, kan disse modsatrettede processer være årsagen til den lave prævalens af AIH hos HIV-patienter. Selv om det er ualmindeligt, er autoimmune sygdomme som immuntrombocytopenisk purpura, antifosfolipidsyndrom, sarkoidose, SLE og Graves’ sygdom blevet beskrevet i forbindelse med HIV . Patogenese af AIDS er kendt for at indlede autoimmune fænomener ved polyklonal stimulering af B-celler af HIV-virus selv og udvikling af hypergammaglobulinæmi i et proinflammatorisk miljø. Ved HIV er det kendt, at immunsystemet angriber sig selv og danner cirkulerende autoimmune antistoffer . Vergani og collogues påviste krydsreaktion mellem anti-liver kidney microsome (LKM)-1-antistoffer (involveret i type 2 AIH) mod CYP2D6 og HCV, HSV og CMV . I dag rapporteres flere tilfælde af autoimmune sygdomme i forbindelse med HIV med stigende brug af HAART til behandling af HIV, hvilket tyder på afdækning af en underliggende autoimmun dysfunktion med immunkonstitution, som overvejende involverer CD8-celler . I det foreliggende tilfælde, på tidspunktet for diagnosen AIH, tog patienten imidlertid ikke HAART og havde et meget lavt CD4-tal uden tegn på coinfection.

Vi søgte i PubMed-databasen efter relevant engelsk litteratur med søgeordene “Autoimmune hepatitis” og “human immunodeficiency virus”, “Acquired Immunodeficiency syndrome” og identificerede 14 case reports/serier af 35 patienter med den samtidige diagnose AIH og HIV alene uden nogen coinfection (Tabel 1). I disse tidligere rapporterede tilfælde/serier var CD4-tallet på tidspunktet for AIH-diagnosen mellem 174 og 1011 celler/mm3 med en viral belastning mellem ikke påviselig og 27 000 IU/ml . Vores patients CD4-tal var kun 11 celler/mm3 og viral belastning var 64.000 IU/ml på tidspunktet for AIH-diagnosen. Desuden havde de tilfælde, der hidtil er beskrevet i litteraturen, kun HIV-infektion med AIH-diagnose, men vores patient er unik i den forstand, at han havde fremskreden AIDS, da han blev diagnosticeret med AIH.

Author Case Age Køn Køn CD4 ved diagnose (celler/mm3) Viral Load diagnose (IU/ml) AIH score ART AIH Treatment Outcome Daas et al. 1 42 F 232 Uopdageligt Definit Ja Steroider Udsendelse Tan-Tam et al 1 59 M >150 – – – Ja Transplantation Transplantation 3 29 M 174 27,732 Sandsynligt Ja Ingen Udsendelse Puius et al. 45 F 297 Uopdageligt Sandsynligt Ja Steroider +AZT Udgang 65 F 922 Udetekterbar Ubestemt Ja Ja Steroider Udsendelse Wan et al. 2 54 M 357 5,104 Sandsynligt Ja Steroider Udsendelse 49 49 F 286 69,318 Definit Ja Steroider Udsendelse Kaku et al. 1 43 M 638 13,000 Sandsynligt Ja Steroider Emission O’Leary et al. 1 44 F 526 Udetekterbart Definit Ja1 Steroider +AZT Emission German et al. 1 38 M 216 Udetekterbart Sandsynligt Ja Ingen Emission Parekh et al. 2 21 M 753 7,900 Sandsynligt Nej Steroider +AZT Udsendelse 59 F 483 Udetekterbar Ubestemt Ja Steroider +AZT Remission Hagel et al 1 52 M 641 Udetekterbart Sandsynligt Ja Steroider Udsendelse 5 33 til 60 M 1011 Udetekterbart – Ja Steroider +AZT Emission F 456 Udetekterbar Ja Kia et al. F 783 Uopdageligt Ja F 688 Uopdageligt Uopdageligt Ja F 653 Uopdageligt Ja Ofori et al. 2 40 M 832 Udetekterbart Sandsynligt Ja Steroider Udsendelse 44 F 823 Udetekterbar Sandsynligt Ja Steroider Udledning Murunga 9 23 til 45 1 M 8 F 253-876 Uopdagelig – Ja Steroider Remission Iordche 4 – – – 488.4 Uopdagelig – Ja Steroider +AZT Remission Zoboli 2 38 M 762 8072 Definite Ja Steroider +AZT Udsendelse 70 F 938 <50 Definite Ja Steroider Udsendelse Vores patient 1 32 M 11 64,000 Definit Nej Steroider +AZT Udgang

AZT: azathioprin, AIH: autoimmun hepatitis, og ART: antiretroviral terapi.

Tabel 1

Gennemgang af rapporterede tilfælde/caseserier af HIV med AIH.

Og selv om der er mere almindelige årsager til transaminitis hos HIV/AIDS-patienter, kan en autoimmun hepatitis stadig være en mulighed. Læger skal være opmærksomme på denne helt behandlelige, men udfordrende “AIH i HIV/AIDS”-diagnose, som ofte vil kræve detaljeret biokemisk, viral, autoimmun udredning og sandsynligvis leverbiopsi. Desuden findes der ingen retningslinjer for behandling af AIH hos HIV-patienter. Standard immunosuppressiv behandling, såsom steroider og azathioprin, anses normalt for at være en høj risiko hos allerede immunsvækkede HIV-patienter. Der er kun rapporteret to tilfælde, hvor patientens tilstand blev forbedret med HAART alene . Tidligere retrospektive caserapporter viste, at standard AIH-behandling var vellykket i tilfælde af velkontrolleret HIV på HAART (CD4 >250 og ikke påviselig HIV-virusbelastning). I vores tilfælde viste patienten på trods af et meget lavt CD4-tal og høj viral belastning fuldstændig remission af leverfunktionerne efter indgivelse af prednisolon og azathioprin for AIH og påbegyndelse af HAART for AIDS.

4. Konklusion

Vores tilfælde fremhæver, at ætiologisk udredning for forhøjet leverkemi i HIV/AIDS bør omfatte autoimmun hepatitis, uanset graden af immunsuppression, og på trods af alvorlig immunsupprimeret tilstand kan standardbehandling for AIH anvendes sikkert med HAART under nøje overvågning.

Datatilgængelighed

Datadeling er ikke relevant for denne artikel, da der ikke blev genereret eller analyseret datasæt under den aktuelle undersøgelse.

Samtykke

Der blev indhentet et skriftligt informeret samtykke fra patienten til offentliggørelse af denne caserapport og ledsagende billeder.

Oplysning

Denne undersøgelse blev præsenteret som plakat i American College of Gastroenterology (ACG) Conference-Oct 2017.

Interessekonflikter

Forfatterne har ingen interessekonflikter eller økonomiske relationer at afsløre.

Autors bidrag

Jordan Roussel og Sudha Pandit har skrevet artiklen og litteraturgennemgangen og har lige meget bidraget. Kurt Knowles og Nester Dela Cruz leverede histopatologibillederne. Paul Jordan gennemgik manuskriptet. Hrishikesh Samant gennemgik og redigerede manuskriptet. Alle forfattere læste og godkendte det endelige manuskript.