I en gennemgang af litteraturen blev der fundet 71 tilfælde af SSRI-associerede ekstrapyramidale symptomer (EPS) (Leo, 1996) (tabel). Akathisia var mest almindeligt, efterfulgt af dystoni, parkinsonisme og tardive dyskinesilignende tilstande. Desuden blev der fundet 16 tilfælde af forværring af parkinsonisme hos patienter med allerede eksisterende Parkinsons sygdom.
Alle gennemgange af caserapporter er behæftet med iboende begrænsninger. For det første er nogle caserapporter begrænset af tvetydige beskrivelser, der gør bevægelsesforstyrrelser vanskelige at skelne fra andre psykiatriske lidelser eller andre potentielle SSRI-bivirkninger. Dette er mest bemærkelsesværdigt i tilfælderapporter om akathisia, der tilskrives SSRI-brug. Undertiden bliver det svært at skelne akathisia fra angst eller nervøsitet (Amsterdam et al., 1994; Maany og Dhopesh, 1990). Forveksling af comorbid angst med SSRI-associeret akathisia kan forsinke eller forstyrre den passende behandling af patientens angstlidelse.
For det andet var SSRI i kun et begrænset antal caserapporter det eneste middel, der blev administreret. Ofte var de medadministrerede lægemidler også i stand til at producere EPS. Da bevægelsesforstyrrelserne tilsyneladende ikke opstod før efter tilsætning af SSRI, er det muligt, at der kan være sket farmakokinetiske interaktioner — hvilket har ført til øget biotilgængelighed af SSRI, det samtidig indgivne lægemiddel eller begge — og dermed ført til fremkomsten af dyskinesien (Leo, 1996). For eksempel blev serumperphenazinniveauet (Trilafon) ved samtidig indgift med paroxetin (Paxil) signifikant forhøjet og ledsaget af øget akathisia og parkinsonisme (Ozdemir et al., 1997). Desuden kan medicin, der normalt ikke giver EPS, når den kombineres med en SSRI, prædisponere patienter til dyskinesi (Leo et al., 1995).
For det tredje var tilstedeværelsen af forudgående neurologisk sygdom i flere rapporter tydelig. Tilstande som f.eks. hovedtraumer (Coulter og Pillans, 1995) eller Parkinsons sygdom (Jimenez-Jimenez et al., 1994; Steur, 1993) kan være årsag til udvikling eller fremkomst af bevægelsesforstyrrelser. Det er også uklart, hvor mange af de patienter, der er rapporteret i litteraturen, der havde udiagnosticerede eller oversete neurologiske tilstande, som tilfældigvis manifesterede sig omkring tidspunktet for SSRI-eksponeringen.
For det fjerde er rapporter om SSRI-rechallenges sjældne (Coulter og Pillans, 1995; Reccoppa et al., 1990). På trods af tilstedeværelsen af forvirrende variabler ville en genudsættelse for SSRI etablere en stærkere årsagssammenhæng mellem SSRI-behandling og fremkomsten af bevægelsesforstyrrelser. Disse faktorer begrænser muligheden for at drage faste konklusioner om en årsagssammenhæng mellem SSRI-brug og fremkomsten og/eller forværring af bevægelsesforstyrrelser.
Patofysiologi
En simpel skematisk model for bevægelsesforstyrrelser er vist i figuren. Normalt opstår frivillige bevægelser, når kortikospinalbaner genererer impulser til forreste hornceller i rygmarven, som moduleres af basalgangliernes output. Gamma-aminosmørsyre (GABA) fra basalganglierne er hæmmende og forfiner aktiveringen af de kortikospinale baner. Mangel på GABA-udstrømning, f.eks. ved Huntingtons sygdom, er karakteriseret ved urolige og ukontrollerede bevægelser.
GABA-udstrømningen fra basalganglierne styres igen af balancen mellem to neurotransmittersystemer, dvs. dopamin (DA), der stammer fra substantia nigra, og acetylcholin (ACh). Sidstnævnte har modsatrettede påvirkninger på aktiviteten og dermed udstrømningen fra basalganglierne. Forstyrrelser i balancen mellem ACh og DA ændrer nettoudstrømningen fra de basale ganglier, hvilket medfører bevægelsesforstyrrelser (figur). Idiopatisk parkinsonisme skyldes således celletab i substantia nigra, hvilket reducerer mængden af inhiberende DA-input til de basale ganglier. ACh, der nu er relativt mindre modsat, stimulerer basalganglierne og øger det hæmmende output til de kortikospinale baner, hvilket producerer bradykinesi, stivhed, maskeagtige ansigter, skuffende gang og andre symptomer, der er karakteristiske for Parkinsons sygdom.
Den (Figur) skildrer derfor også virkningen af konventionelle højpotente antipsykotika, der producerer dyskinesi. Disse midler, såsom haloperidol (Haldol), binder DA-receptorer i de basale ganglier og forhindrer derved adgangen til DA, der stammer fra substantia nigra. Nettoeffekten er, ligesom ved Parkinsons sygdom, et uhindret excitatorisk input fra ACh-holdige neuroner. Behandlingen består derfor i tilsætning af et antikolinergisk middel som benztropin (Cogentin), der genopretter balancen mellem DA og ACh og genetablerer den normale hæmmende udstrømning fra de basale ganglier.
Serotonin (5-HT)-holdige raphe-kerner har diffuse forbindelser til den DA-holdige substantia nigra (Dray, 1981). Neurofysiologiske og elektriske stimuleringsundersøgelser viste, at det 5-HT, der frigives af raphe-kernerne, hæmmer striatal neuroner, en virkning, der omvendes af 5-HT-antagonister (Davies og Tongroach, 1978). Det er således plausibelt, at inhibitorer af neuronal 5-HT-genoptagelse, ved at øge tilgængeligheden af 5-HT, kan forventes at give en virkning svarende til den virkning, som DA-blokerende midler har (figur). Faktisk har høje doser fluoxetin (Prozac) vist sig at hæmme DA-syntesen i forhjernen, hippocampus og dele af de basale ganglier, specielt caudate-putamen (Baldessarini og Marsh, 1990). Derfor kan det forventes, at der kan opstå bevægelsesforstyrrelser som følge af SSRI-brug.
De fysiologiske processer, der ligger til grund for udviklingen af akathisia, kan involvere interaktionen mellem serotonergiske og DA-veje, der innerverer mesolimbiske systemer. Selv om det ikke er afbildet her, foreslås det, at det hæmmende input til disse DA-baner producerer den åbenlyse og skjulte rastløshed, der er karakteristisk for akathisia. Noradrenerge mekanismer kan også være involveret.
Mekanismerne, der ligger til grund for SSRI-inducerede bevægelsesforstyrrelser, er sandsynligvis mere komplekse, end det er blevet antydet ovenfor. Nogle få caserapporter tyder på en forbedring af parkinsonisme og dystoni ved tilsætning af SSRI’er (Durif et al., 1995; Keppel Hesselink, 1993; Meerwaldt, 1986). Det er muligt, at andre sammenkoblinger mellem 5-HT-holdige innervationer med GABA- og ACh-innervationer kan bidrage til udviklingen af bevægelsesforstyrrelser (Fibiger og Lloyd, 1984; Schreiber og Pick, 1995). Disse sammenkoblinger er imidlertid endnu ikke blevet afklaret.
Det er fortsat uklart, hvordan SSRI’er fremkalder EPS og andre bevægelsesforstyrrelser hos nogle patienter, men potentielt forbedrer parkinsonisme og dystoni hos andre patienter. Desuden, hvis de mekanismer, der ligger til grund for SSRI-inducerede bevægelsesforstyrrelser, var så enkle som illustreret her, ville forventningen være, at SSRI-inducerede bevægelsesforstyrrelser ville være almindelige. I virkeligheden er antallet af sådanne bevægelsesforstyrrelser fortsat ret lavt.
Hvem er i risiko?
Det er muligt, at nogle patienter er mere sårbare over for SSRI-inducerede bevægelsesforstyrrelser end andre. Inkluderet i den højere risikokategori er a) ældre; b) personer, der udsættes for høje niveauer af SSRI’er (på grund af høje doser eller ændret metabolisme på grund af lægemiddelinteraktioner); c) patienter med samtidig neuroleptika-eksponering; og d) patienter med kompromitteret nigro-striatal funktion. Ældre patienter kan være modtagelige for neuronalt tab, hvilket gør dem sårbare over for virkningerne af et øget 5-HT-input til nigro-striatale veje. Desuden kan de på grund af nedsat leverfunktion være sårbare i kraft af øget eksponering for indgivne SSRI’er. Det er klart, at eksponering for neuroleptika øger ens risiko for bevægelsesforstyrrelser, og en sådan eksponering kan øge sårbarheden hos patienter, der samtidig indgives SSRI’er.
Man kan kun spekulere over indflydelsen af køn. Selv om rapporterne om kvindelige patienter, der har udviklet dyskinesi i forbindelse med SSRI-brug, er flere end rapporterne om mænd (Tabel), kan man ikke antage, at kvinder er mere sårbare. På den ene side kan de observerede kønsforskelle blot afspejle en anden tendens, dvs. at prævalensen af depression er større blandt kvinder, og at flere kvinder end mænd søger behandling for depression (Weissman og Klerman, 1977). Faktisk kan det være muligt, at mænd er mere modtagelige end kvinder for dyskinesi i forbindelse med SSRI-brug. Blandt SSRI-behandlede patienter i et newzealandsk medicinovervågningsprogram var kvinderne (n=3.539) større end mændene (n=1.917) (Coulter og Pillans, 1995). Ikke desto mindre oversteg andelen af mænd, der udviklede bevægelsesforstyrrelser (n=8, 0,42%), andelen af kvinder (n=7, 0,2%), der udviklede bevægelsesforstyrrelser.
Mens flertallet af tilfælde af SSRI-inducerede bevægelsesforstyrrelser involverede fluoxetin, havde fluoxetin på tidspunktet for min første gennemgang overgået de andre SSRI’er i salg og havde været tilgængelig i længere tid end de andre. Derfor kan antallet af rapporter, der involverede fluoxetin, simpelthen have været en artefakt af disse tendenser.
Derimod er der forskelle mellem SSRI’ernes virkninger på DA-genoptagelseshæmning. For eksempel udviser sertralin (Zoloft) en direkte forstærkende virkning på DA-genoptagelseshæmning (Koe et al., 1983); hæmmende serotonergisk input til dopaminerge systemer ville blive afbødet af en sådan direkte forstærkning. Paroxetin og fluoxetin har lavere potenser end sertralin for DA-genoptagelseshæmning in vitro end sertralin (Richelson, 1994). Paroxetin har også antikolinergiske egenskaber in vitro, hvilket kan bidrage til at reducere sandsynligheden for EPS sammenlignet med nogle af de andre SSRI’er.
Behandlingsmuligheder, konklusion
De mest forsigtige behandlingsforanstaltninger kunne være dosisreduktion eller ophør af SSRI’en, skift til et alternativt antidepressivum og/eller reduktion af de samtidig indgivne lægemidler, som kan have ført til lægemiddelinteraktioner og potentiering af bevægelsesforstyrrelserne efter SSRI-administration. Andre interventioner, der anvendes til at afbøde dyskinesi i forbindelse med SSRI-brug, er opsummeret i tabellen.
I betragtning af at patienternes eksponering for de førnævnte SSRI’er i øjeblikket skønnes at overstige 85 millioner, er bevægelsesforstyrrelser i forbindelse med SSRI-brug sjældne. Visse patienter kan være mere sårbare over for fremkomsten af dyskinesi efter SSRI-behandling, f.eks. ældre mennesker eller patienter med neurologiske insults. Klinikere kan være nødt til at være særligt opmærksomme på patienter, der behandles med SSRI’er, og som har brug for flere lægemidler for samtidig eksisterende medicinske tilstande eller komplicerende psykiatriske symptomer. Da der kan forekomme farmakokinetiske interaktioner, som gør patienterne modtagelige for dyskinesi, bør patienterne ofte undersøges for tegn på en begyndende bevægelsesforstyrrelse.
Amsterdam JD, Hornig-Rohan M, Maislin G (1994), Efficacy of alprazolam in reducing fluoxetine-induced jitteriness in patients with major depression. J Clin Psychiatry 55(9):394-400.
Baldessarini RJ, Marsh E (1990), Fluoxetine and side effects. Arch Gen Psychiatry 47(2):191-192 .
Coulter DM, Pillans PI (1995), Fluoxetine and extrapyramidal side effects. Am J Psychiatry 152(1):122-125 .
Davies J, Tongroach P (1978), Neuropharmakologiske undersøgelser af det nigro-striatale og raphe-striatale system hos rotte. Eur J Pharmacol 51(2):91-100.
Dray A (1981), Serotonin in the basal ganglia: Funktioner og interaktioner med andre neurale veje. J Physiol (Paris) 77:393-403.
Durif F, Vidailhet M, Bonnet AM et al. (1995), Levodopa-inducerede dyskinesier er forbedret af fluoxetin. Neurology 45(10):1855-1858.
Fibiger HC, Lloyd KG (1984), Neurobiological substrates of tardive dyskinesia: the GABA hypothesis. Trends Neurosci 7:462-464.
Jimenez-Jimenez FJ, Tejeiro J, Martinez-Junquera G et al. (1994), Parkinsonism exacerbated by paroxetine. Neurology 44(12):2406.
Keppel Hesselink JM (1993), Serotonin, depression, and PD. Neurology 43(8):1624-1625 .
Koe BK, Weissman A, Welch WM, Browne RG (1983), Sertraline, 1S,4S-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine, a new uptake inhibitor with selectivity for serotonin. J Pharmacol Exp Ther 226(3):686-700.
Leo RJ (1996), Movement disorders associated with the serotonin selective reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 57(10):449-454 .
Leo RJ, Lichter DG, Hershey LA (1995), Parkinsonisme associeret med fluoxetin og cimetidin: en faldrapport. J Geriatr Psychiatry Neurol 8(4):231-233.
Maany I, Dhopesh V (1990), Akathisia and fluoxetine. J Clin Psychiatry 51(5):210-212 .
Meerwaldt JD (1986), Treatment of hypokinetic rigid syndrome with fluvoxamine maleate. Lancet 1(8487):977-978 .
Ozdemir V, Naranjo CA, Herrmann N et al. (1997), Paroxetine potentiates the central nervous system side effects of perphenazine: contribution of cytochrome P4502D6 inhibition in vivo. Clin Pharmacol Ther 62(3):334-347.
Reccoppa L, Welch WA, Ware MR (1990), Acute dystonia and fluoxetine. J Clin Psychiatry 51(11):487 .
Richelson E (1994), The pharmacology of antidepressants at the synapse: focus on newer compounds. J Clin Psychiatry 55(suppl A):34-39 .