Definition/Indledning

Farmakokinetik (PK) beskriver det matematiske forhold, der eksisterer mellem den dosis af det indgivne lægemiddel og dets målte koncentration på et let tilgængeligt sted i kroppen. PK er især en undersøgelse af, hvad kroppen gør ved et lægemiddel, omhandler processerne absorption, distribution, metabolisme og eliminering (akronym ADME). Inden for PK er steady-state et begreb af grundlæggende betydning i farmakologien. Det beskriver en dynamisk ligevægt, hvor lægemiddelkoncentrationerne konstant holder sig inden for de terapeutiske grænser i lange, potentielt ubestemte perioder. Den koncentration, som lægemiddelkoncentrationen konstant holder sig omkring, kaldes steady-state-koncentrationen.

Betydningen af steady-state og dens kliniske værdi kan kun forstås, efter at man har erhvervet sig nogle begreber inden for PK. I forbindelse med klinisk farmakologi og PK er kinetikken for absorption og eliminering, selv om den matematisk set repræsenterer komplekse processer, underlagt grundlæggende regler, som kan skematiseres og let anvendes på forskellige aspekter af lægemiddelbehandling.

Halveringstiden eller t1/2 er et nøglebegreb inden for PK. Efter gentagen indgift af et lægemiddel opnås steady-state, når den mængde lægemiddel, der elimineres i tidsenheden, er lig med den mængde af lægemidlet, der når det systemiske kredsløb i tidsenheden. Som følge heraf repræsenterer halveringstiden den tid, der er nødvendig for at reducere plasmakoncentrationen af lægemidlet, der er nået i steady-state, med 50 %. Halveringstiden kan beregnes ved hjælp af følgende formel:

t 1/2 = 0,693-Vd/CL

hvor Vd er fordelingsvolumenet ved steady-state, og CL er clearance. Selv om denne formel er tilnærmet, er den set ud fra et klinisk synspunkt et forhold mellem t1/2, Vd, elimination (CL) og steady-state, som repræsenterer de grundlæggende PK-parametre. Vd defineres som det teoretiske volumen, der ville være nødvendigt for at indeholde den samlede mængde lægemiddel, der er til stede i organismen, i samme koncentration som den, der er til stede i plasmaet. Således blev den såkaldte enkeltkammermodel (eller åbne model med ét rum) udformet under antagelse af, at menneskekroppen er ét rum bestående af et enkelt godt omrørt rum med en Vd, sidstnævnte parameter kan beregnes med følgende ligning:

Vd = Q/

hvor Q er den mængde lægemiddel, der er til stede i kroppen; er lægemidlets plasmakoncentration. Det skal bemærkes, at Vd i modsætning til andre PK-parametre (f.eks. hastighederne for absorption, biotransformation og eliminering af lægemidlet fra plasmaet i en tidsenhed) ikke er underlagt førsteordenskinetik. Den afhænger nemlig ikke af, men af de kemisk-fysiske egenskaber ved. Da Vd imidlertid er et tilsyneladende volumen, er det ikke et fysisk rum, men et hypotetisk rum, hvis lægemidlet kunne være ensartet fordelt i kroppen. Hvis lægemiddelkoncentrationerne er kendt, kan Vd også beregnes ved formlen:

Vd = D/C0

hvor D er dosis og C0 er koncentrationen på tidspunktet 0.

Den anden variabel af t1/2 er clearance (CL). Den repræsenterer det plasmavolumen, der renses for lægemidlet i tidsenheden, og defineres bedre som forholdet mellem eliminationshastigheden af lægemidlet og koncentrationen af samme i plasmaet:

CL = lægemiddeludskillelseshastighed/

Og selv om koncentrationerne af farmakologiske stoffer falder kontinuerligt i kroppen via metabolisme og eliminering, er periodiske indgivelser af lægemidlet, kendt som vedligeholdelsesdoser, nødvendige for at opretholde terapeutiske koncentrationer ved at afbalancere den mængde lægemiddel, der forlader kroppen. I begyndelsen kan der også indgives en relativt stor dosis af lægemidlet for hurtigere at nå en terapeutisk koncentration eller steady-state-koncentration; dette kaldes en loading-dosis og repræsenterer en mere konsistent initial dosis af lægemidlet for at mætte bindingsstederne.

Halveringstid og Vd-formler er også som PK-ligninger for enkeltdosis. I tilfælde af flere infusioner bliver den matematiske tilgang mere kompliceret. Begrebet biotilgængelighed kommer ind i billedet, som er den del af en administreret dosis af det umodificerede lægemiddel, der når den systemiske cirkulation. For et lægemiddel, der gives intravenøst, er biotilgængeligheden 100 %. Når et lægemiddels biotilgængelighed, Vd og kroppens CL for et lægemiddel er kendt, kan belastningsdosis og vedligeholdelsesdoser efter flere indgivelser beregnes ved hjælp af følgende ligninger for flere doser (eller infusionshastighed):

LD = SSC-Vd/B

I ovenstående ligning er LD belastningsdosis.

MD = SSC-CL-DI/B

MD er vedligeholdelsesdosis, SSC den ønskede steady-state-koncentration af lægemidlet; B lægemidlets biotilgængelighed; DI doseringsintervallet.

Bemærk, at formlerne kan blive mere komplekse, når der tages højde for lægemidlers saltfraktioner og ikke-kontinuerlige infusioner med varierende varighed mellem indgivelsen af vedligeholdelsesdoser. En anden formel for flere doser gør det muligt at beregne infusionshastigheden k0:

K0 = CL-SSC

Første ordens- og nul-ordenskinetik

Et grundlæggende aspekt, der kræver opmærksomhed, er at vurdere plasmakoncentrationerne af lægemidler efter flere indgivelser relaterer sig til de ikke-mættelige og mættelige mekanismer. I klinisk henseende er de kliniske forskelle slående. Især hvis absorptions- og elimineringssystemerne ikke er mættelige for små doseringsforøgelser, er stigningen i lægemiddelkoncentrationen proportionel. I dette tilfælde følger stofferne førsteordenskinetikken. Ifølge denne model elimineres en konstant brøkdel af lægemidlet i en tidsenhed, og kinetikken er eksponentiel. Eliminationshastigheden er direkte proportional med lægemiddelkoncentrationen, der til gengæld falder eksponentielt.

På den anden side, hvis absorptions- og elimineringssystemerne er mættelige, følges en kinetik af nul-orden (eller mætning). I denne model er kinetikken ikke eksponentiel, men i begyndelsen lineær, da lægemiddelfjernelsen sker med en konstant hastighed, oprindeligt uafhængig af plasmakoncentrationen. Efter mætning er forholdet mellem den indgivne dosis og plasmakoncentrationen i steady-state uforudsigeligt og følger ikke proportionalitetsreglen. Når systemet er mættet, vil stigninger i den indgivne dosis ikke svare til stigninger i plasmakoncentrationerne, og små ændringer i dosis kan medføre en betydelig ændring i plasmakoncentrationerne. Det er interessant, at mens absorptionen af de fleste lægemidler følger førsteordenskinetikken, udviser flere lægemidler som f.eks. ethanol, phenytoin og aspirin mætningskinetik, især ved toksiske koncentrationer.

Akkumulation

Lægemiddelakkumulering sker ved gentagen dosering (doseringsinterval), og der er en forsinkelse i tiden til at fjerne lægemidlet fra kroppen. Dette fænomen manifesterer sig normalt, når doseringsintervallet er kortere end fire halveringstider. Et indeks for akkumulation er akkumulationsforholdet (AR):

AR = 1 dosis/FD

hvor FD repræsenterer den fraktion af lægemiddel, der er elimineret efter et doseringsinterval. Det skal bemærkes, at denne formel er første ordens kinetik for lægemidlet og kan forudsige AR efter mange forskellige doseringsregimer ved at indsætte forskellige doseringsintervaller. Da denne matematiske fremgangsmåde imidlertid er stærkt afhængig af estimatet for eliminationshastigheden, udgør dens unøjagtigheder en potentiel bias.