Kronisk søvnløshed er en risikofaktor for udvikling af psykiatriske lidelser, herunder depression, samt en prodrome for større depressive episoder, en konsekvens eller komplikation af depression, der ofte fortsætter efter den kliniske episode, og en prognostisk indikator for sygdomsforløb og behandlingsrespons på lang sigt. Desuden er søvnen fysiologisk unormal hos personer i risiko for depression; f.eks. er forkortet REM-søvnlatenstid ikke kun til stede under kliniske episoder af depression, men også før den kliniske episode hos personer i risiko for depressiv sygdom. Selv om søvnløshed normalt forsvinder, efterhånden som depressionen behandles, kan den fortsætte, hvilket indikerer en øget sårbarhed over for depressive tilbagefald eller gentagelser. Fysiologiske ændringer i søvn i forbindelse med depression korrelerer med sandsynligheden for respons på psykoterapi alene og kan også identificere, hvilke patienter der sandsynligvis ikke vil klare sig godt med psykosocial behandling og derfor vil have brug for somatisk terapi for at bevare helbredelsen. Elektroencefalografiske (EEG) søvnændringer korrelerer også med responshastigheden og med responsens skørhed eller holdbarhed (dvs. sandsynligheden for tilbagefald eller tilbagefald). Disse observationer tyder på, at der er en tæt sammenhæng mellem regulering af søvnen og regulering af humøret. Betydningen af dette forhold understreges yderligere af nylige undersøgelser af hjerneafbildning af søvn og søvnmangel hos patienter med svær depression. F.eks. kan terapeutisk søvnmangel (TSD) både fungere som katalysator for hurtig antidepressiv aktivitet og som en probe for behandlingsresistens. TSD’s virkninger på hjernens stofskifte, især i limbiske områder, kan korrelere med et terapeutisk respons på en nat med søvntab og på antidepressiv medicin. Endelig kan behandling af kronisk søvnløshed med nyere selektiv serotonin-genoptagelseshæmmer (SSRI) antidepressiv medicinering repræsentere en mulighed for at forebygge komplikationer af søvnløshed, herunder depressiv sygdom.