I afkommet af krydsninger mellem Drosophila simulans og dens ø-derivat Drosophila mauritiana er hunhybriderne fertile, men hanhybriderne er sterile. Nylige undersøgelser har vist, at et kritisk gen for kønsbestemmelse i Drosophila, der er kendt som det kønsafhængige gen, er stærkt fejlreguleret i D. melanogaster- og D. simulans-hybrider, sammenlignet med graden af fejlregulering af de undersøgte ikke-kønsafhængige gener. Det kønsdødelige gen udtrykkes ofte unormalt i hanhybrider fra D. melanogaster-mødre som følge af re-lokalisering af det han-specifikke kompleks til X-kromosomet, hvilket bidrager til hansterilitet. Der blev fundet abnormiteter i sædskemaet hos meget få individer i larvestadiet, hvilket betyder, at forstyrrelser i spermatogenesen højst sandsynligt forekommer i senere livsstadier.
Forekomster med krydsninger mellem D. pseudoananassae og D. bipectinata, D. pseudoananassae og D. parabipectinata samt D. pseudoananassae og D. malerkotliana har yderligere vist, at Y-kromosomet spiller en rolle i hybriders hanlige sterilitet. De mulige interaktioner mellem Y-kromosomerne er X-Y, Y-autosom og Y-cytoplasma. De sterile hanner bærer et sæt konspecifikke autosomer til Y-kromosomet, hvilket resulterer i frugtbarhed på grund af de Y-dominante autosom-interaktioner. Derfor udelukkes Y-autosom-interaktioner i denne type hybridsterilitet.
Da cytoplasmatiske faktorer kan være kompatible mellem disse arter, afvises sådanne faktorer også som årsag til sterilitet.
Hvorimod der hos Drosophila paulistorum er oplysninger, der tyder på, at hvis Y-kromosom og cytoplasma er fra forskellige forældre, er hannen normalt steril. X-Y-interaktioner er den mest sandsynlige årsag til sterilitet i hanhybrider. Det er blevet vist, at krydsende organismer, der er mere genetisk kompatible, har mindre forstyrrelser i spermatogenesen og normalt store testikler, mens arter, der er mindre genetisk kompatible, har større forstyrrelser i spermatogenesen og generelt har atrofierede testikler.
En anden mulig årsag til sterilitet blandt arter, hvor tilstedeværelsen eller fraværet af det ene eller det andet kønskromosom bestemmer kønnet, er, hvis et kønskromosom hos den ene art har recessive alleler, der interagerer med autosomale alleler hos den parende art. Dette kan medføre, at det heterogametiske kønskromosom i hybriden er ubrugeligt eller sterilt, men at det homogametiske kønskromosom vil være frugtbart. I arter, hvor tilstedeværelsen eller fraværet af et Y-kromosom bestemmer kønnet, vil f.eks. individer med XY-kromosomer (hanner) være sterile, mens individer med XX-kromosomer (hunner) vil være fertile. Dette er nært beslægtet med Haldanes regel.
Det er også blevet påvist, at mikrobielle infektioner af hvirvelløse dyr kan forårsage ændring af kønnet og frugtbarheden hos værtens afkom. F.eks. kan infektioner af nematoder eller leddyr, herunder Drosophila, med arter af rickettsiabakterien Wolbachia give anledning til en han-specifik sterilitet, som er medfødt ved overførsel gennem den kvindelige linje.