Abstract

BAGGRUND: FSH-koncentrationen på dag 3 i en cyklus er et populært screeningsværktøj til at forudsige, om det lykkes at opnå graviditet efter IVF. Vanskeligheder med at fortolke denne test er opstået på grund af manglende enighed om at definere en forhøjet FSH-koncentration, en ændring i assays og manglende kontrol for faktorer, som kan forvirre sammenhængen mellem FSH-koncentration og graviditet. METODE: Der blev foretaget en vurdering af evnen af moderat forhøjet (10-11,4 mIU/ml, Verdenssundhedsorganisationens anden internationale standard (IRP 78/549) og forhøjet FSH (>11,4 mIU/ml, omregningsfaktor til SI-enheder, 1,00) til at forudsige evnen til at opnå graviditet ved IVF og embryooverførsel, både uafhængigt og efter kontrol for forvirrende variabler såsom alder, diagnose og respons på gonadotrofiner. RESULTATER: I alt 293 IVF-cyklusser blev retrospektivt gennemgået. Et FSH (>11,4) var stærkt forbundet med manglende evne til at opnå graviditet efter IVF både uafhængigt (P < 0,01) og efter multivariat analyse (P < 0,01), og havde en stærk prædiktiv værdi (100 %). Et moderat forhøjet FSH (10-11,4) var ikke statistisk forbundet med graviditetsresultatet, hverken uafhængigt eller efter multivariat analyse, og havde en lav prædiktiv værdi (71 %). KONKLUSIONER: En stor del af den prædiktive værdi af et forhøjet FSH er forvirret af dårlig respons på gonadotropinstimulering, som kan overvindes hos yngre kvinder.

Indledning

Med alderen falder kvindens evne til at opnå graviditet moderat indtil 35 års alderen og derefter hurtigere derefter (Barnhart og Osheroff, 1998). FSH-koncentrationen på cyklusdag 3 er et populært screeningsværktøj til at forudsige succes i en IVF-cyklus, uafhængigt af alder, og blev først foreslået som sådan af Muasher (Muasher et al., 1988). Siden da er det blevet påvist, at kvinder med en forhøjet dag 3 FSH-koncentration har en faldende æggestokfunktion (Lenton et al., 1988) og mindre succes ved behandling med assisterede reproduktionsteknikker (Navot et al., 1987; Scott et al., 1989,1990; Tanbo et al., 1989; Toner et al., 1991; Khalifa et al., 1992; Pearlstone et al., 1992; Martin et al., 1996; Evers et al., 1998). Flere undersøgelser har vist, at kvinder med forhøjede FSH-koncentrationer, uafhængigt af alder, har et dårligt respons på ovariestimulering, hvilket resulterer i lavere graviditetsrater. Vanskeligheder i fortolkningen af denne screeningtest er opstået som følge af manglende konsensus om definitionen af en forhøjet FSH-koncentration samt manglende kontrol af faktorer, der kan forvirre sammenhængen mellem FSH-koncentration og graviditet. Desuden kompliceres fortolkningen af litteraturen af forskelle mellem de analyser, der anvendes i de enkelte laboratorier, og af en ændring af det andet internationale referencepræparat (Second IRP) fra en human menopausal gonadotrophin (HMG)-standard til en anden international standard fra Verdenssundhedsorganisationen (IRP 78/549). For at konvertere en FSH-værdi (mIU/ml) fra den anden IRP-HMG-standard til den anden IRP 78/549-standard skal man gange med 0,67. Omvendt skal man for at omregne en FSH-værdi (mIU/ml) fra 2. IRP 78/549-standard til 2. IRP-HMG-standard multiplicere med 1,49.

En af de første storstilede undersøgelser, der evaluerede den prædiktive værdi af basal FSH, kategoriserede tærskelværdierne som følger: lav <15 mIU/ml; moderat 15-24,9 mIU/ml; høj ≥25 mIU/ml (Scott et al., 1989). Denne undersøgelse viste en faldende graviditetsrate, efterhånden som den basale FSH-koncentration steg, med et moderat fald i graviditetsraten for kvinder med et FSH mellem 15 og 24,9 mIU/ml og et dramatisk fald i graviditetsraten, hvis FSH var ≥25 mIU/ml. Andre (Licciardi et al., 1995; Evers et al., 1998) har anvendt 17 mIU/ml som en grænseværdi til at definere en forhøjet basal FSH-koncentration. Hvis disse tal omregnes til den nye 78/549-standard, resulterer det i en væsentligt lavere FSH-tærskelværdi. En FSH-værdi på 25 mIU/ml ville svare til 16,7 mIU/ml (Verdenssundhedsorganisationens 78/549-standard), en værdi på 17 mIU/ml ville svare til 11,4 mIU/ml, og en værdi på 15 mIU/ml ville svare til 10 mIU/ml.

I denne undersøgelse blev den prædiktive værdi af FSH ved forskellige koncentrationer bestemt med henblik på at identificere den optimale cut-off. Cut-off-værdierne blev defineret for at falde sammen med dem, der er fastlagt i litteraturen, idet der blev taget hensyn til ændringen i referencestandarden. Den prædiktive evne af et moderat forhøjet og forhøjet dag 3 FSH blev evalueret, både uafhængigt og efter kontrol for forvirrende faktorer såsom diagnose, alder og follikelrespons på gonadotrofiner.

Materiale og metoder

Der blev foretaget en journalgennemgang for 315 kvinder, der indledte en IVF-cyklus i en periode fra februar 1997 til november 1998 på Division of Reproductive Endocrinology and Infertility of the University of Pennsylvania Medical Center. Da de indsamlede og analyserede data blev indhentet i forbindelse med standardpatientbehandling og ikke berørte patientbehandling eller fortrolighed, er gennemgang af komitéen for anvendelse af menneskelige emner undtaget på vores institution.

I alt 293 forsøgspersoner (94%) blev inkluderet, hvis journaler var komplette. FSH-koncentrationer på cyklusdag 3 blev målt hos alle patienter i løbet af en spontan cyklus. Alle FSH-koncentrationer fra de foregående 12 måneder blev gennemgået, og den højeste registrerede værdi blev anvendt som FSH-koncentration i denne undersøgelse. Andre indsamlede oplysninger omfattede: patientens alder, ætiologi for infertilitet, anvendt medicin, antal anvendte ampuller, dag for indgivelse af humant choriongonadotropin, østradiolkoncentration på dagen for indgivelse af humant choriongonadotropin (HCG), endometrietykkelse, hvorvidt der blev foretaget intracytoplasmisk sædinjektion (ICSI), antal udtagne oocytter, antal overførte embryoner, og hvorvidt der blev opnået graviditet eller ej. Alle patienter, uanset alder eller FSH-koncentration, gennemgik stimulering.

Stimuleringsprotokol

Ovulationsinduktion blev påbegyndt med enten en lutealfase- eller en flare-protokol. Hos patienter, der gennemgik lutealfaseprotokollen, blev leuprolideacetat (Lupron; TAP Pharmaceuticals, Deerfield, IL, USA) påbegyndt i en dosis på 10 U (0,5 mg) dagligt, 7-8 dage efter LH-stigningen. Efter tilbagetrækningsblødningen gennemgik patienten baselineultralyd-, østradiol- og LH-målinger for at bekræfte ovarieundertrykkelse. Cyklussen fik lov til at fortsætte, hvis østradiol var <50 pg/ml (omregningsfaktor til SI-enheder, 3,67), LH var undertrykt, og ultralyd viste fravær af cyster. Når gonadotropinerne var startet, blev dosis af Lupron nedsat til 5 enheder (0,25 mg) dagligt. Medicin anvendt af patienterne omfattede: rekombinant (rFSH, Gonal-F; Serono, Norwell, MA, USA), urin-FSH (uFSH, Metrodin; Serono) eller højt oprenset (hp) FSH (Fertinex; Serono).

Patienter, der anvendte flare-protokollen, startede 5 enheder (0,25 mg) Lupron dagligt på cyklusdag 1 med baseline-ultralyd og blodprøver som ovenfor. Hvis alt var normalt, startede patienterne gonadotropiner på cyklusdag 2.

Patienterne blev bragt tilbage på cyklusdag 5-7 til ultralyd, østradiol- og LH-målinger. På baggrund af resultaterne af ovennævnte test blev medicindosis justeret efter behov. HCG, 10 000 U (Profasi; Serono), blev administreret, når de ledende follikler var >20-22 mm i gennemsnitlig diameter med en passende østradiolkoncentration på ~200 pg/ml pr. moden follikel. Ultralydsstyret oocytudtagning blev udført 36 timer efter HCG-administrationen, og embryooverførsel blev udført på tredjedagen efter udtagningen. Den luteale fase blev understøttet med progesteron i olie, 50 mg i.m. dagligt, fra natten efter oocytudtagningen, og blev fortsat indtil en negativ graviditetstest blev opnået eller indtil 10. svangerskabsuge. Der blev foretaget en serum HCG-test 14 dage efter embryotransfer.

Definition af resultat

Graviditet blev defineret ved hjælp af standard SART-definitioner. En graviditet blev klassificeret som en kemisk graviditet, hvis den indledende HCG-koncentration oversteg 5 mIU/ml, men der blev ikke påvist en sæk på ultralyd. En levende fødsel blev defineret som en graviditet, der resulterede i levering af et levedygtigt spædbarn. En ektopisk graviditet blev defineret som værende opstået uden for endometriehulen, og en spontan abort blev defineret som en graviditet, der gik tabt før 20. svangerskabsuge.

For at evaluere den prædiktive værdi af forskellige alders- og FSH-værdier blev dataene opdelt i alderskategorier som følger: <35, 35-40 og >40 år og FSH-kategorier af normal (<10 mIU/ml, omregningsfaktor til SI-enheder, 1,00), moderat forhøjet (10-11,4 mIU/ml), forhøjet (>11,4 mIU/ml) og markant forhøjet (>16,7 mIU/ml). Disse kategorier blev valgt for at afspejle koncentrationer af FSH, der har vist sig at være prædiktive i andre undersøgelser, idet der justeres for de referencepræparater, der anvendes i de respektive analyser (Scott et al., 1989; Licciardi et al., 1995; Evers et al., 1998).

Dataanalyse

Deskriptoriske analyser blev først udført i den samlede berettigede kohorte for at undersøge baselineforbindelser og for at vurdere, om fordelingerne af kontinuerlige variabler var i overensstemmelse med den antagelse om normalitet, der kræves for parametriske statistiske test. Sammenhænge mellem levende fødsler og FSH-værdi og mellem levende fødsler og andre variabler blev vurderet ved hjælp af odds ratioer (OR) beregnet ved hjælp af STATA-software (College Park, TX, USA). En variabel blev betragtet som en signifikant prædiktor for graviditet, hvis OR’s 95 % konfidensinterval ikke omfattede 1,0. Sensitivitet, specificitet og prædiktive værdier blev beregnet. Der blev anvendt flere 2×2-tabeller til at opnå procentvise værdier for sensitivitet, specificitet og positive og negative prædiktive værdier, hvor sygdom blev defineret som ikke at opnå en levende fødsel. Der blev udarbejdet særskilte tabeller for at evaluere sensitiviteten og den prædiktive værdi af en FSH-koncentration ved den grænseværdi, der blev anvendt i denne undersøgelse. Testkarakteristikaene for en forhøjet FSH-værdi blev beregnet ved hjælp af hvert cut-off-point (>10,0 og >11,4) i hele populationen. For at vurdere nytten af at anvende en FSH-skæringsværdi på >10, idet man antog, at en forhøjet FSH-værdi var prædiktiv, blev testkarakteristikaene for en FSH-værdi på >10,0, idet kvinder med en forhøjet FSH-værdi (>11,4) blev udelukket, også vurderet. Alle beregninger blev udført på hele stikprøven og i undergrupper stratificeret efter alder og FSH-koncentration.

Der blev også udført både ujusterede og stratificerede analyser for at identificere potentielle forstyrrende variabler for resultatet af at opnå en levende fødsel. Multivariabel logistisk regression blev derefter anvendt til at estimere OR for sammenhængen mellem FSH-værdi (over et givet cut-off point) og graviditet, justeret for alle potentielle forstyrrende faktorer. Variabler blev medtaget i den logistiske regressionsmodel, hvis: (i) de var biologisk plausible, (ii) de viste en P < 0,20 for sammenhængen med udfaldet i de ujusterede analyser, eller (iii) justering for den givne variabel ændrede OR for sammenhængen mellem FSH og graviditet med 10 % (Mickey og Greenland, 1989; Maldonado og Greenland, 1993). P < 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant ved hjælp af tosidede test. Data præsenteres som gennemsnit ± SD, medmindre andet er angivet.

Laboratorieprocedurer

FSH-koncentrationen blev bestemt ved hjælp af Bayer Technicon Immuno 1 System, et heterogent sandwich magnetisk separationsassay med en følsomhed på 0,1 mIU/ml. Det er standardiseret i forhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) 2. internationale standard (IRP 78/549). Den normale FSH-værdi for en kvinde i den reproduktive alder i den follikulære fase er 1,5-11,4 mIU/ml ved anvendelse af dette assay. Intra-assay-koefficienten (within-run SD; mIU/ml) er 0,13 ved en FSH-værdi på 5,5, 0,22 ved en FSH-værdi på 12,3 og 0,49 ved en FSH-værdi på 30,3. Inter-assay-koefficienten (samlet SD; mIU/ml) er 0,18 ved et FSH på 5,5, 0,34 ved et FSH på 12,3 og 0,85 ved et FSH på 30,3.

Resultater

Hver forsøgsperson havde et gennemsnit af en til seks FSH-værdier registreret i skemaet i de 12 måneder forud for påbegyndelsen af IVF-cyklusen. På grundlag af den maksimale FSH-værdi blev kohorten af 293 patienter inddelt i FSH-kategorier som følger: normal: FSH <10 mIU/ml (gennemsnitlig FSH-værdi 7,0 ± 1,5, n = 245); moderat forhøjet: FSH 10-11,4 mIU/ml (gennemsnitlig FSH-værdi 10,7 ± 0,4, n = 24); og forhøjet: FSH >11,4 mIU/ml (gennemsnitlig FSH-værdi 16,2 ± 5,3, n = 24). Der var kun syv forsøgspersoner med en FSH >16,7 mIU/ml, så disse forsøgspersoner blev medtaget i gruppen >11,4 mIU/ml. Den gennemsnitlige FSH-koncentration i hver gruppe var signifikant forskellig (P < 0,001). Den gennemsnitlige alder i hver FSH-gruppe var ens (normal, 35,0 ± 4,5; moderat forhøjet, 36,0 ± 2,8; forhøjet, 36,0 ± 4,2). Procentdelen af patienter <35, 35-40 og >40 år var ens i alle FSH-grupper med undtagelse af en tendens til en større procentdel af kvinder >40 år i den forhøjede FSH-gruppe (30,4 %) sammenlignet med den moderat forhøjede (12 %) og den normale FSH-gruppe (17,6 %). Der var ingen signifikant forskel i procentdelen af patienter, der ikke havde haft nogen tidligere IVF-cyklusser, i forhold til dem, der havde haft mindst én tidligere cyklus, mellem FSH-grupperne. Responsen på stimulering, stratificeret efter alder og FSH, er anført i tabel I.

Der var i alt 104 graviditeter hos de 293 undersøgte patienter. Seksoghalvfjerds af disse graviditeter resulterede i en levende fødsel, to var ektopiske graviditeter, 13 resulterede i en spontan abort, og 13 var biokemiske graviditeter. Den samlede graviditetsrate (som målt ved forhøjet HCG; HCG+) pr. igangsat cyklus var 35,5 %. De samlede HCG+-frekvenser og levendefødselsfrekvenser stratificeret efter både alder og FSH-værdi er vist i tabel II. De samlede HCG+-rater og levendefødselsrater efter alder (alle FSH-grupper kombineret) var: alder <35 år: 46,9 % og 34,4 %; alder 35-40 år: 30,5 og 23,7 %; alder >40 år: 30,5 og 23,7 %; alder >40 år: 11,8 og 2,9 %. De samlede HCG+-rater og levendefødselsrater efter FSH (alle aldersgrupper kombineret) var: FSH <10 mIU/ml: 37,1 og 28,2 %; FSH 10-11,4 mIU/ml: 37,5 og 29,2 %; FSH >11,4 mIU/ml: 16,7 og 0 %.

I patienter <35 år var cyklusannulleringsprocenten højere for dem med forhøjet FSH sammenlignet med dem med lavt FSH (33,3 versus 7,3 %; P < 0,004). Annulleringsraten hos kvinder >40 år med et højt FSH var signifikant højere end hos kvinder med et lavt FSH (71,4 versus 14,3 %; P < 0,005). I hver aldersgruppe var der en ikke statistisk signifikant tendens til en lavere spontan abortrate for kvinder med et lavt FSH sammenlignet med kvinder med et forhøjet FSH: alder <35 år: 10,1 % spontan abortrate med normalt FSH mod 22,2 % spontan abortrate med højt FSH; alder 35-39 år: 6,4 mod 12,5 % og alder ≥40 år: 7,1 versus 14,3%.

Sensitivitet, specificitet, positive og negative prædiktive værdier for en moderat forhøjet FSH-værdi (10-11,4 mIU/ml), en forhøjet FSH-værdi (>11,4 mIU/ml) hos alle kvinder og for en FSH-værdi >10 mIU/ml, med undtagelse af kvinder med en værdi >11,4 mIU/ml, er vist i tabel III. Dataene er præsenteret samlet og stratificeret efter alder. Sensitiviteten af en moderat forhøjet og forhøjet FSH-værdi med hensyn til at forudsige IVF-svigt er lav for alle aldersgrupper (6,7-19,5 %). Specificiteten af moderat forhøjede og forhøjede FSH-koncentrationer for alle aldersgrupper er høj og varierer fra 90,1 til 100 %. Den positive prædiktive værdi af en moderat forhøjet FSH-koncentration varierer fra 60 til 100 %. Den positive prædiktive værdi af en forhøjet FSH-koncentration var 100 %.

Signifikante prædiktorer for graviditet hos kvinder med en moderat forhøjet og en forhøjet FSH-koncentration er anført i tabel IV. Variabler er anført, hvis de var prædiktive i hele kohorten (uden kontrol for forvirrende variabler) og efter multipel logistisk regression for at kontrollere for forvirrende variabler. Hverken specifik infertilitetsdiagnose eller brug af ICSI var prædiktive for graviditetsresultatet. Et moderat forhøjet FSH var ikke prædiktivt for resultatet i hverken den ujusterede eller justerede analyse. Et forhøjet FSH var prædiktivt både i den ujusterede og justerede analyse. Respons på stimulering (antal udtagne oocytter, maksimal østradiolkoncentration) var prædiktiv for graviditet i den ujusterede analyse hos både kvinder med en moderat forhøjet og forhøjet FSH-værdi. Kun en høj FSH-værdi (>11,4 mIU/ml) og alder var prædiktive for resultatet efter kontrol for forvirrende faktorer.

Diskussion

Den evne, som en FSH-koncentration på cyklusdag 3 har til at forudsige IVF-resultatet, kan vurderes på to forskellige måder: klinisk og statistisk. Det blev fundet, at ved anvendelse af begge kriterier var det kun et forhøjet basalt FSH >11,4 mIU/ml, ved anvendelse af WHO 78/549-standarden, der var signifikant forbundet med dårlig prognose ved IVF. Et moderat forhøjet FSH (10-11,4 mIU/ml) var ikke signifikant forbundet med dårlig prognose i IVF og havde begrænset prædiktiv evne.

Klinisk anvendes et basalt FSH på dag 3 almindeligvis som et screeningsværktøj til at vurdere prognosen for at opnå en levende fødsel med IVF. I dette tilfælde bruger en kliniker en FSH-værdi før ovariestimulering uden kendskab til respons på gonadotrophinstimulering. Prognosen er således udelukkende baseret på FSH-koncentrationen. En screeningstest, der anvendes til at identificere dem med en dårlig prognose, ville optimalt identificere fertile patienter (høj specificitet) såvel som infertile patienter (høj følsomhed) (Barnhart og Osheroff, 1998). Screeningstests ofrer imidlertid ofte enten følsomhed eller specificitet for at maksimere det andet (Barnhart og Osheroff, 1999). De data, der præsenteres her, bekræfter, at en dag 3 FSH har en høj specificitet, men en dårlig sensitivitet (Barnhart og Osheroff, 1998). Specifikt blev det påvist, at et forhøjet FSH havde den højeste sensitivitet hos kvinder >35 år. Denne sensitivitet var dog kun 11,3 %. Omvendt blev det bekræftet, at FSH er en meget specifik screeningstest, da >90,1% af de kvinder, der opnåede en levende fødsel, ikke havde et forhøjet FSH. I vores serie opnåede ingen kvinde med et FSH >11,4 mIU/ml en levende fødsel. Omvendt forudsagde et FSH på 10-11,4 mIU/ml ikke IVF-svigt hos op til 37 % af patienterne. På baggrund af disse data anvendes FSH som screeningstest bedst til at give prognostisk information til en patient, der gennemgår IVF for første gang, ved hjælp af en høj cut-off koncentration (>11,4 mIU).

Målet med denne artikel var at evaluere anvendeligheden af et moderat forhøjet FSH og en forhøjet FSH-værdi ud over de traditionelle 2×2-tabeller. Dette blev opnået ved hjælp af logistisk regression, hvor man vurderede sammenhængen mellem en forhøjet FSH-koncentration og evnen til at opnå en levende fødsel. Brugen af multivariat analyse gør det muligt at foretage en statistisk vurdering af sammenhængen mellem en forhøjet FSH-værdi og IVF-succes, samtidig med at der tages hensyn til andre faktorer, der kan forvirre resultatet. De data, der præsenteres her, viser, at uden at der kontrolleres for forvirrende variabler, er mange faktorer statistisk forbundet med sandsynligheden for at opnå graviditet, herunder: en FSH >11,4 mIU/ml, alder, maksimal østradiolkoncentration, længden af stimulering og antallet af udtagne oocytter. Derfor kan de hver især tjene som en uafhængig prædiktor for graviditetsresultatet. Mange af disse variabler er indbyrdes relaterede og indbyrdes afhængige. Kontrol for disse faktorer med logistisk regression viser, at et moderat forhøjet FSH (>10 mIU/ml) ikke er signifikant forbundet med manglende opnåelse af en levende fødsel efter IVF. Kun et forhøjet FSH (>11,4 mIU/ml) og alder er signifikant forbundet med manglende opnåelse af en levende fødsel efter IVF. Uden kontrol for disse variabler kunne dataene have været misvisende og ville have været udsat for mange af de skævheder, der begrænser andre manuskripter, der evaluerer anvendeligheden af FSH som en prædiktor for behandlingsresultatet. De aktuelle data er i overensstemmelse med nyere undersøgelser (Bancsi et al., 2000), men står i kontrast til resultaterne fra andre, som har vist, at alder forudsiger graviditet i højere grad end FSH (Sharif et al., 1998). Mens et forhøjet FSH (>11,4 mIU/ml) således er en uafhængig prædiktor for graviditet, kan en dårlig prognose også identificeres på grundlag af alder og/eller tidligere stimulationsrespons. Med andre ord, hvis oplysninger om disse faktorer er kendt af klinikeren, er de yderligere oplysninger, der opnås med en dag 3 FSH, begrænsede.

Et vigtigt aspekt af den aktuelle undersøgelse er, at ikke kun FSH-værdien lige før IVF-cyklusen blev vurderet, men at alle baseline FSH-værdier blev opnået i de foregående 12 måneder. Den højeste registrerede FSH-værdi blev anvendt til analyse. Der blev konstateret en stor variabilitet i værdierne i denne periode. Den højeste værdi var mere forudsigende for resultatet end FSH-værdien umiddelbart forud for IVF-cyklussen (data ikke vist). Dette er i overensstemmelse med en tidligere undersøgelse, der viser, at chancen for graviditet efter en IVF-cyklus er dramatisk nedsat hos patienter med en tidligere historie med en forhøjet FSH-koncentration på dag 3 (Martin et al., 1996).

Sammenfattende er det problematisk at sammenligne resultaterne af undersøgelser, der evaluerer den prædiktive værdi af FSH. Der findes forskelle i analyser, teknikker og referencepræparater, som f.eks. ændringen i den anden IRP fra den ældre HMG-standard til den nyere 78/549-standard. F.eks. svarer et FSH på 10 mIU/ml (78/549-standard) til 15 mIU/ml (HMG-standard), og et FSH på 11,4 mIU/ml (78/549-standard) svarer til 17 mIU/ml (HMG-standard). De data, der præsenteres her, viser, at et FSH på dag 3 kun er forudsigende for IVF-svigt, når det er forhøjet (>11,4 mIU/ml, WHO 2nd IRP 78/549 standard). En moderat forhøjet FSH-koncentration (10-11,4 mIU/ml) har ikke nogen selvstændig prædiktiv evne. Desuden er en stor del af den prædiktive værdi af et forhøjet FSH forvirret af andre variabler, der påvirker IVF-succesen, såsom alder, infertilitetsdiagnose og respons på stimulering med gonadotrofiner. Den dårlige prognose, som en forhøjet FSH giver hos yngre kvinder (<35 år), kan overvindes ved at maksimere stimulationsprotokollen.