I. Problem/tilstand.

Routinemæssige laboratorieprøver udføres ret hyppigt på hospitalet både til diagnostiske formål hos symptomatiske patienter og til screeningsformål hos asymptomatiske patienter. Mange af disse screeningsprøver omfatter nu også alkalisk fosfatase i serum; selv om dette enzym findes i væv i hele kroppen, er det oftest forhøjet hos patienter med lever- og knoglesygdomme. Denne hyppige testning har resulteret i en dramatisk stigning i antallet af normale og unormale kemiske testresultater, som lægerne skal vurdere.

Normale laboratoriereferenceværdier defineres som dem, der forekommer inden for to standardafvigelser fra gennemsnittet beregnet ud fra en “normal” population. Derfor vil 5 % af de normale patienter pr. definition have abnormiteter ved en given test (2,5 % ligger over og 2,5 % ligger under de definerede to standardafvigelser). En anden måde at udtrykke det på er, at 1 ud af hver 20 test, der bestilles, kan være unormal for referenceområdet, men normal for den målte population. Det er vigtigt at understrege, at falsk positive resultater er mere sandsynlige hos patienter, der har en lav sandsynlighed for at have sygdom før testen.

Alkaline fosfataser er en gruppe zinkmetalloenzymer, der katalyserer hydrolysen af fosfatestere med udbredt vævsfordeling. Som navnet antyder, fungerer dette enzym bedst ved en alkalisk pH-værdi, og derfor er enzymet stort set inaktivt i blodet. Alkaline fosfataser virker ved at spalte fosfor og skabe et alkalisk miljø. De findes overvejende i leveren og knoglerne, idet tarmens enzymer bidrager med op til 20 % af den samlede aktivitet; andre vævsbede omfatter nyre, placenta, binyrebark og lunge.

Oprindelsen af alkalisk fosfatase i serum har interesseret mange arbejdere lige siden H. D. Kay (1929) og W.M. Roberts (1930) påviste, at der blev fundet øget serumaktivitet ved visse knogle- og hepatobiliære lidelser. Man har længe været klar over, at alkalisk fosfatase i serum stammer fra væv, der er rige på enzymet, og oprindelsen af dette enzym er uløseligt forbundet med de mekanismer, hvorved serumaktiviteten øges ved sundhed og sygdom.

For at kunne yde omkostningseffektiv (skattemæssig og ikke-skattemæssig) sundhedspleje af høj kvalitet er det vigtigt for alle praktiserende læger at have en rationel tilgang til en hensigtsmæssig vurdering af forhøjet alkalisk fosfatase i serum. Fortolkningen af alle medicinske tests bør foretages inden for den kliniske kontekst af patienten. Den indledende evaluering af en patient med forhøjet alkalisk fosfatase skal således omfatte en vurdering af patientens symptomer, risikofaktorer, ledsagende tilstande, medicinering eller lægemiddelbrug, anamnese og fysiske undersøgelsesresultater og endda overvejelse af, at der potentielt kan være tale om en laboratoriefejl.

A. Hvad er differentialdiagnosen for dette problem?

Alkalisk fosfatase er bredt fordelt i hele kroppen og findes normalt i rigelige mængder i leverparenkym, osteoblaster, tarmslimhinden, placentaceller og nyreepithel. Selv om den primære betydning for måling af alkalisk fosfatase er at undersøge muligheden for knoglesygdom eller leversygdom, bør man ved opstilling af en differentialdiagnose fokusere på den patologi (se nedenfor for årsager til normale, fysiologiske forhøjelser), der findes på hvert enkelt sted, hvor enzymerne findes. Da alkalisk fosfatase normalt måles samlet inden for “leverfunktionstest”, kan det være nyttigt at starte med at organisere diagnoserne i hepatobiliære og ikke-hepatobiliære årsager til forhøjet alkalisk fosfatase.

Hepatobiliære årsager til forhøjet alkalisk fosfatase kan yderligere opdeles i kolestastisk/kongestiv leversygdom eller infiltrativ leversygdom:

Kolestatisk/kongestiv sygdom:

• Obstruktion af galdegangene (intrahepatisk eller ekstrahepatisk)

• Hepatitis (viral, parasitær, alkoholinduceret, absces-associeret)

• Primær galdecirrhose

• Primær skleroserende cholangitis

• Medicininduceret (herunder total parenteral ernæring)

• Kongestiv hepatopati/kongestiv hjertesvigt

• Non-hepatobiliær sepsis

• Postoperativ kolestase

• Organafstødning efter transplantation

• Voksen galdegangopeni

• Voksne galdegangopeni

• Arvelige forstyrrelser af kolestase

Infiltrationsbetinget sygdom:

• Metastaser til leveren

• Primær malignitet (lymfom, hepatocellulært karcinom)

• Sarkoidose, tuberkulose, og andre granulomatøse sygdomme

• Fedtlever

• Amyloidose

Nikke-hepatobiliære årsager til forhøjet alkalisk fosfatase kan yderligere opdeles i osteoblastisk/knoglesygdom og ikke-knoglesygdom, ikke-leversygdom:

Osteoblastisk/knoglesygdom:

• Paget’s sygdom (historisk kendt som osteitis deformans)

• Psyiologisk og patologisk knoglevækst (heling af fraktur, osteoblastiske knogletumorer, metastatisk cancer til knoglen, myelom, osteomalaci)

• Hyperthyreoidisme

• Hyperparathyrodisme (osteitis fibrosa cystica)

• Chronisk osteomyelitis

• Vitamin D-mangel

• Behandling af osteoporose

• Akromegali

Non-knogler, ikke-leversygdom:

• Gastrointestinal betændelse (ulcerationer, inflammatorisk tarmsygdom)

• Kræft (bronkogen, bryst, colon, ovarie, cervikale, prostata)

• Hyperfosfatæmi

• Perniciøs anæmi

• Myokardie-, nyre- og undertiden lungeinfarkt

• Nyresvigt (nyreosteodystrofi, nedsat clearance)

B. Beskriv en diagnostisk tilgang/metode til patienten med dette problem.

Når der påvises en forhøjelse af alkalisk fosfatase i serum, skal den fortolkes i den kliniske kontekst af patientens historiske fund og fysiske undersøgelse. Den enzymatiske aktivitet af alkalisk fosfatase stimuleres i væv under aktiv metabolisme, og som sådan er der både fysiologiske og patologiske årsager til forhøjede værdier af dette enzym. Det første skridt i den diagnostiske tilgang bør derfor være at vurdere, om der er fysiologiske årsager til forhøjelsen.

1. Vurder for fysiologiske årsager til forhøjelsen:

Måler i fastende tilstand: Serum alkalisk fosfatase niveauet kan stige (op til to gange den øvre grænse for normalværdien) efter indtagelse af mad, især hos patienter med blodtype O eller B, som følge af det intestinale isoenzym.

Brug alderssvarende referencepopulationer til intervaller: Hos børn er den alkaliske fosfataseaktivitet i serum betydeligt forhøjet og korrelerer godt med hastigheden af knoglevækst. Desuden har patienter over 60 år noget højere værdier (op til 1,5 gange normalværdien) end yngre voksne. På nuværende tidspunkt kræves der kun separate referenceintervaller for børn, baseret på alder og køn; et enkelt referenceinterval er tilstrækkeligt for voksne over 25 år.

Anvend passende referenceintervaller til gravide patienter: Kvinder i tredje trimester af graviditeten har forhøjede niveauer af alkalisk fosfatase (stigninger på op til 2-3 gange det normale niveau) på grund af en tilstrømning af placental alkalisk fosfatase. Der kræves et separat referenceområde til gravide patienter.

Sikre en ikke-genetisk årsag ud fra familiehistorien: Der er rapporteret om en godartet familiær forhøjelse af det alkaliske serumfosfatase-niveau på grund af forhøjede niveauer af intestinal alkalisk fosfatase.

2. Bestem kilden til alkalisk fosfatase:

På grund af de forskellige kilder til enzymet er det første skridt ved bestemmelse af et ikke-fysiologisk forhøjet alkalisk fosfatase-niveau at identificere kilden til forhøjelsen. Elektroforisk adskillelse i forskellige isoenzymer på polyacrylamidgel eller Sepharose er den mest følsomme og specifikke måde at gøre dette på; disse test er imidlertid ikke almindeligt tilgængelige og anvendes ikke i almindelighed. Hepatisk oprindelse kan i disse tilfælde vurderes ved at få et serumniveau for γ-glutamyltransferase eller 5′-nucleotidase.

Beide niveauer af disse enzymer er normalt forhøjede parallelt med forhøjelsen af det alkaliske fosfatase-niveau hos patienter med hepatobiliære lidelser. Hvis der konstateres et forhøjet niveau af alkalisk fosfatase i serum, men et normalt niveau af γ-glutamyltransferase eller 5′-nukleotidase i serum, bør der foretages en evaluering for ikke-hepatobiliære årsager til forhøjet alkalisk fosfatase.

Alternativt kan kilden identificeres ved hjælp af test, der indebærer denaturering af enzymet ved hjælp af varme. Konstatering af et forhøjet niveau af alkalisk fosfatase i serum hos en patient med en varmestabil fraktion tyder stærkt på, at placenta eller en tumor (Regan isoenzymet) er kilden. Modtageligheden for inaktivering ved varme stiger for henholdsvis tarm-, lever- og knoglealkaline fosfataser, idet knogler er langt den mest følsomme. Denne test er upålidelig og hverken sensitiv eller specifik som ovenstående testning.

3. Vurder den vævsspecifikke forhøjelse af alkalisk fosfatase:

Hepatisk alkalisk fosfatase:

Hvis den overskydende alkaliske fosfatase bestemmes at være af leveroprindelse, bør patienten vurderes for kolestatisk eller infiltrativ leversygdom. Den indledende undersøgelse bør omfatte ultralyd i højre øvre kvadrant, som kan vurdere galdegangene såvel som leverens parenkym, samt et antimitokondrielt antistof, som i høj grad tyder på primær biliær cirrose.

Et fund af dilatation af galdegangene tyder på tilstedeværelsen af obstruktion af galdegangstræet. I denne situation eller ved tilstedeværelse af koledocholithiasis bør endoskopisk retrograd kolangiopancreatografi være den næste test for at identificere årsagen til obstruktionen og om muligt at gribe ind.

Patienter med serum antimitokondrielle antistoffer bør gennemgå en leverbiopsi for at bekræfte diagnosen primær biliær cirrose.

Hvis både serum antimitokondrielle antistoffer er negative, og ultralyd i højre øvre kvadrant ikke afslører nogen abnormitet, skal graden af forhøjelsen af det alkaliske fosfatase niveau i serum vurderes. Hvis niveauet er >50% over det normale niveau i mere end 6 måneder, anbefales en leverbiopsi og enten endoskopisk retrograd kolangiopancreatografi eller magnetisk resonanskolangiopancreatografi. Hvis det alkaliske fosfatase-niveau er lavere end dette, resultaterne af alle andre leverenzymtests er normale, og patienten ikke har nogen symptomer, kan man fortsætte med observation alene.

Non-hepatisk alkalisk fosfatase:

Da forhøjelser af alkalisk fosfatase i serum overvejende stammer fra leveren og knoglerne, bør der fokuseres på årsagerne til høje knogleisoenzymer, hvis forhøjelsen bestemmes at være af ikke-hepatisk oprindelse, og der ikke findes nogen anden klar kilde.

Knogleisoenzymet er forhøjet som følge af øget osteoblastisk aktivitet. De højeste samlede værdier er blevet henført til Paget’s sygdom og osteomalaci/riket, idet niveauerne korrelerer med sygdommens omfang på skeletundersøgelser og med parametre for knogleresorption. Ud over disse sygdomsprocesser bør evaluering af skeletsundhed og specifikke knoglesygdomme forfølges inden for patientens kliniske kontekst.

Sådan er det også med hensyn til diagnosen af ikke-knogle- og ikke-leverrelaterede årsager til forhøjet alkalisk fosfatase, at den diagnostiske udredning potentielt kan være omfattende og bør styres af patientens kliniske kontekst.

Historiske oplysninger, der er vigtige for diagnosen af dette problem.

En fuldstændig anamnese er måske den vigtigste del af evalueringen af patienten med forhøjet alkalisk fosfatase i serum, idet der især fokuseres på de almindelige årsager som nævnt ovenfor.

Med hensyn til hepatiske årsager til forhøjet alkalisk fosfatase bør den kliniske anamnese fokusere på symptomerne på leversygdom – deres art, mønster for debut og progression – og de tilknyttede risikofaktorer. Symptomerne på leversygdom omfatter konstitutionelle symptomer som træthed, svaghed, kvalme, dårlig appetit, utilpashed samt de mere leverspecifikke symptomer som gulsot, mørk urin, lys afføring, kløe, mavesmerter og oppustethed. Vigtige risikofaktorer, der bør søges afdækket i anamnesen, omfatter oplysninger om alkoholforbrug, medicin (herunder urteforbindelser, ordineret medicin, ulovlig medicin og håndkøbsmedicin), personlige vaner, seksuel aktivitet, rejser, parenteral eksponering, nylig operation, nylig rejsehistorie og familiehistorie med leversygdom.

Vurdering for osteoblastiske/knogleårsager bør fokusere på symptomer på knoglesmerter, historie med frakturer, knogledeformiteter, muskelspasmer, kramper, gangbesvær, gigt og følelsesløshed/prikken. Mange af disse patienter er imidlertid asymptomatiske.

Fysiske undersøgelsesmanøvrer, der sandsynligvis vil være nyttige til at diagnosticere årsagen til dette problem.

Den fysiske undersøgelse supplerer normalt snarere end erstatter behovet for yderligere diagnostiske tilgange under evalueringen af en forhøjet alkalisk fosfatase i serum. Typiske fund ved leversygdom er icterus, hepatomegali, hepatisk ømhed, splenomegali, spider angiomata, palmar erytem, excoriationer, muskelsvind, ascites, ødemer, dilaterede abdominale vener, asterixis, forvirring, gynækomasti, testikelatrofi. Skeletundersøgelse kan afsløre knogleømhed eller deformiteter.

Laboratoriske, radiografiske og andre undersøgelser, der sandsynligvis vil være nyttige til at diagnosticere årsagen til dette problem.

Se ovenfor under diagnostisk fremgangsmåde.

C. Kriterier for diagnosticering af hver enkelt diagnose i ovenstående metode.

Det at have et højt mistankeindeks for bestemte sygdomme er med til at styre det diagnostiske arbejde. Herunder er diagnostiske metoder i forbindelse med almindelige sygdomme, der præsenteres med forhøjet alkalisk fosfatase i serum:

Kolestatisk/kongestiv leversygdom:

• Obstruktion af galdegangene:Dilatation kan i første omgang visualiseres ved ultralyd og bekræftes ved endoskopisk retrograd kolangiopancreatografi eller magnetisk resonans-kolangiopancreatografi, som også kan være i stand til at diagnosticere ætiologien.

• Primær biliær cirrose:Tilstedeværelsen af anti-mitokondrielt antistof i forbindelse med forhøjet alkalisk fosfatase uden åbenlyse abnormiteter bør foranledige en leverbiopsi, der viser ødelæggelse af galdegangene og granulomatøs kolangitis, hvilket er diagnostisk og vigtigt for stadieinddelingen af sygdommen.

• Primær skleroserende kolangitis: p-ANCA er positiv hos de fleste patienter, selv om endoskopisk retrograd kolangiopancreatografi eller magnetisk resonans-kolangiopancreatografi, der påviser multifokale perleformede galdevejsstrikturer, er diagnostisk.

• Medicininduceret: Der er mere end 600 lægemidler, der er blevet rapporteret til at forårsage leverskade. Det er vigtigt at være opmærksom på bivirkningerne af medicin (både receptpligtig og ikke-receptpligtig). Diagnosen af lægemiddelinduceret leverskade kræver ofte udelukkelse af virale, toksiske, kardiovaskulære, arvelige og maligne årsager. I klinisk praksis foretages der ofte et forsøg uden den mistænkte medicin efterfulgt af en fornyet kontrol af alkalisk fosfatase i serum.

Infiltrativ leversygdom:

Primær malignitet og metastaser til leveren:Disse læsioner påvises normalt på ultralyd, lejlighedsvis kræver de biopsi for en vævsdiagnose

Sarkoidose:Læsioner kan ses på ultralyd, hvilket ofte kræver en leverbiopsi, som påviser de karakteristiske ikke-kassende granulomer, for at skelne fra malignitet. Udelukkelse af lægemidler og andre årsager til granulomatøs sygdom bør også finde sted.

Fedtlever:Forskellige radiografiske metoder kan påvise tilstedeværelsen af fedt i leveren, der almindeligvis ses på ultralyd i højre øvre kvadrant. Fedtlever kan være forbundet med fedme, diabetes, alkoholindtagelse, kemoterapi.

Amyloidose:Hepatomegali kan påvises ved radiografiske undersøgelser, der kan vise inhomogen leverinvolvering. Leverbiopsi, der viser birefringence med Congo red stain, fastslår diagnosen; det fastslår dog ikke typen af amyloidose. Som sådan foretrækkes fedt-, hud- eller rektalbiopsier, hvis det er muligt.

Osteoblastisk/knoglesygdom:

Paget’s sygdom: Diagnosen stilles primært ved påvisning af karakteristiske knogledeformiteter på radiologisk billeddannelse i forbindelse med serummarkører for knogleomsætning.

Fysiologisk og patologisk knoglevækst: Diagnosen bekræftes normalt med radiografiske undersøgelser.

Hyperthyreoidisme: Diagnostiseres med serummåling af thyreoideastimulerende hormon og thyroxin.

Hyperparathyreoidisme: Diagnostiseres med serummåling af thyreoideastimulerende hormon og thyroxin.

Hyperparathyreoidisme: Diagnose med serummåling af calcium og parathyreoideahormon.

D. Overudnyttede eller “spildte” diagnostiske test i forbindelse med evalueringen af dette problem.

N/A

A. Håndtering af det kliniske problem Forhøjet alkalisk fosfatase.

Lægen vil sjældent støde på akutte tilstande med en isoleret forhøjet alkalisk fosfatase, som skal behandles før den relevante diagnostiske udredning. Ved akutte tilstande, der er forbundet med forhøjet alkalisk fosfatase (dvs. akut leversvigt, ikke-hepatobiliær sepsis, thyrotoksicose), vil der være andre, mere specifikke fund, der kan hjælpe lægen med at lede ham i retning af specifikke behandlingsplaner.

B. Almindelige faldgruber og bivirkninger ved håndtering af dette kliniske problem.

N/A

IV. Hvad er evidensen?

“AGA Technical Review on the Evaluation of Liver Chemistry Tests”. Gastroenterology. vol. 123. 2002. pp. 1367-1384.

Friedman, SL, McQuaid, KR, Grendell, JH. “Current Diagnosis and Treatment in Gastroenterology”. McGraw Hill. 2003.

Kaplan, MM. “Alkaline Phosphatase”. The New England Journal of Medicine.. vol. 286. 1972. pp. 200-202.

Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS. “Harrison’s Principles of Internal Medicine”. McGraw Hill. 2005.

Pratt, DS, Kaplan, MM. “Evaluering af unormale leverenzymresultater hos asymptomatiske patienter.”. The New England Journal of Medicine.. vol. 342. 2000. pp. 1266-1271.

Sarac, F, Saygili, F. ” Causes of High Bone Alkaline Phosphatase”. Bioteknologi og bioteknologisk udstyr. vol. 21. 2007. pp. 194-197.