… Ifølge Verdenssundhedsorganisationen er fedmeprocenten i 2008 blevet fordoblet siden 1980. Desuden var mere end 1,4 milliarder voksne (35 %) på verdensplan overvægtige og 11 % overvægtige, og disse tilstande kan føre til flere forskellige sygdomstyper og død, hvis de ikke behandles . Over 3,4 millioner voksne dør hvert år af fedmerelaterede dødsfald, og de kan tilskrives diabetes (44 %), hjertesygdomme (23 %) og kræft (op til 41 %) . Hvad angår kræft, har undersøgelser vist en tæt sammenhæng mellem overvægt og øget risiko for spiserørs-, bugspytkirtel-, bugspytkirtel-, kolorektal-, endometrie-, bryst- og nyrekræft . Fedme er også forbundet med ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) og ikke-alkoholisk steatohepa- titis (NASH) og udvikling af leverkræft . Disse observationer suppleres af de direkte og indirekte omkostninger, som i sidste ende påvirker den nationale produktivitet . Fedme skyldes en ubalance mellem kalorieindtag og -forbrug og en stillesiddende livsstil. Desuden er der sket en gradvis stigning i det daglige kalorieindtag i vestlige kostvaner i de sidste 30 år . Det er interessant, at det samlede og mættede fedtsyreindtag som procentdel af energiforbruget er faldet i de sidste 30 år . Derfor skyldes stigningen i kalorieindtaget højst sandsynligt en kost med et højt indhold af kulhydrater. Dette understøttes af data fra U.S. National Center for Health Statistics, som viser en stigning på 67,7 g i kulhydratindtaget pr. dag hos mænd og 62,4 g hos kvinder mellem 1971 og 2004. I den vestlige kost er sødestoffer en vigtig kilde til kulhydrat, og forbruget af sødestoffer er steget fra 33 til 43 kg pr. person i løbet af de sidste 30 år . De findes i forarbejdede fødevarer, bagværk, krydderier, sodavand, slik, mejeriprodukter og kon- centreret frugtsaft. Fruktose udgør mere end 40 % af forbruget af sødestoffer, og forbruget af majssirup med højt fruktoseindhold (HFCS) er steget med mere end 1000 % mellem 1970 og 1990 . Indtil 1960’erne var saccharose fortsat det foretrukne sødestof. På dette tidspunkt blev HFCS imidlertid det foretrukne sødemiddel på grund af dets større sødestyrke, længere holdbarhed, lavere omkostninger og evne til at bevare længerevarende fugtighed i bagte fødevarer . F.eks. steg forbruget af læskedrikke mellem 1950 og 2000 fra 37,9 l til mere end 189,3 l om året . Monosaccharidet kan enten bestå af saccharose (50% fruktose og 50% glukose) eller HFCS (55%-65% fruktose). Den parallelle stigning i forbruget af HFCS og fedme i de sidste 30 år har ført til, at man har antydet, at der er en sammenhæng mellem indtagelse af disse stoffer og sygdomsudvikling hos mennesker. I denne gennemgang vil vi diskutere de kendte fysiologiske virkninger af fruktose som følge af overforbrug i vestlige kostvaner. Fruktose metaboliseres meget anderledes end glukose; dets metaboliske skæbne og virkninger er derfor forskellige. I dette lys kan fruktose deltage i udviklingen af det metaboliske syndrom bestående af vægtøgning, insulinresistens, hypertriglyceridæmi og hypertension , som igen er forbundet med udvikling af diabetes , inflammation og lipogenese . Fruktose kan øge tarmens permeabilitet og frigivelse af endotoksiner og påvirke mitokondriefunktionen , frigivelse af proinflammatoriske cytokiner , insulinsignalering og DNA-skader. Urinsyreniveauet øges ved diæter med højt fructoseindhold, som er kendt for at fremkalde hypertension og kardiovaskulære problemer eller reducere neurogenese i hippocampus . Bortset fra disse er fruktose blevet foreslået som delvis ansvarlig for udvikling af kræft, især hepatocellulært karcinom (HCC) . Nogle af disse fructose-skæbner og potentielle virkninger i fysiologi og sygdom vil blive diskuteret yderligere i det næste afsnit. Selv om glukose og fruktose har samme kemiske formel (C 6 H 12 O 6 ), adskiller deres kemiske struktur sig fra hinanden ved substitutionen af en hemiacetalgruppe fra position 1 i glukose-kulstofkæden til en hemiketalgruppe på position 2 i fruktose . Desuden er et hydrogenatom i glukose substitueret til den radikale gruppe CH 2 OH, der findes i fruktose (figur 1). Disse simple strukturelle ændringer resulterer i helt forskellige absorptions- og metaboliske egenskaber, som har grundlæggende betydning for cellulære funktioner og sygdomsprocesser for fruktose . Når store mængder sukker ankommer til tarmen, spaltes de af disaccharider til mindre glukose- og fructoseenheder. Glukose optages gennem tarmen af en natriumafhængig glukosetransportør. Fruktose optages derimod i duodenum og jejunum af den fruktosespecifikke transportør glukosetransportør 5 (GLUT5) . Herefter kommer begge disse stoffer ind i leverens portalkredsløb, hvor de optages af leveren eller transporteres gennem kredsløbet til andre organer via GLUTs specifikke solutetransportørfamilie 2 . Glukose transporteres ind i hepatocytterne og de fleste andre celletyper af den glukosespecifikke insulinafhængige transportør GLUT4 . Når glukose er optaget i hepatocytterne, gennemgår det glykolyse, hvor gluko- nase fosforylerer glukose til glukose-6-fosfat, der kan omdannes til glykogen eller metaboliseres yderligere via pentosefosfatvejen (PPP) eller glykolyse for at generere lipider, aminosyrer og pyruvat og i sidste ende energi i tricarboxylsyrecyklusen (TCA). Når glukosekoncentrationen i blodbanen er forhøjet, frigives insulin fra betacellerne i bugspytkirtlen. Dette øger tætheden af glukosetransportører på cellernes overflade for at lette optagelsen af glukose. Ligeledes fremmer det glykogendannelsen ved at øge glukokinase-transkriptionen via sterolregulerende elementbindende protein 1c-aktivitet og ved indirekte hæmning af fosforylering af glukose-6-fosfat via fos- phofructokinase ved downstream-produktion af ATP (adenosintrifosfat) og citrat . Derimod transporteres fructose ind i cellen af den insulinuafhængigt virkende, fructosespecifikke trans- porter GLUT5, som har begrænset affinitet for andre sukkerarter. Leveren er det vigtigste sted for fructosemetabolismen og fjerner op til 70 % af den portale fructose, så de resterende 30 % kan metaboliseres af andre væv . GLUT5 udtrykkes i flere andre væv, herunder nyrer, muskuloskeletale væv, testikler, fedtvæv og hjerne . GLUT5 reagerer ikke på insulin, hvilket er vigtigt, da det ikke hæmmer optagelsen af fructose. Inde i cellen fosforyleres fructose til fruc- tose-1-fosfat af fructokinase og spaltes derefter af aldolase B for at danne glyceraldehyd og dihy- droxyacetonphosphat. Både glyceraldehyd og dihy- droxyacetonphosphat kan derefter enten omdannes til glycerol-3-phosphat eller glyceraldehyd-3-phosphat. Disse triosephosphater kan metaboliseres yderligere for at generere rygraden til phospholipider og triacylglycerolsyntese. Glycerol-3-fosfat kan producere acylglycerolmolekyler, som derefter anvendes til lipo-proteinsyntese med meget lav densitet . Glyceraldehyd-3-fosfat kan vende tilbage til glykolysen for at producere pyruvat, acetyl-CoA, ATP og citrat gennem TCA-cyklusen. Endvidere kan cytosolisk acetyl-CoA levere kulstof til de novo lipogenese (DNL) og langkædede fedtsyrer, som esterificeres til triglycerider . Det er vigtigt at bemærke, at glyceraldehyd-3-fosfatets indtræden i glykolysen omgår de to hastighedsbegrænsende trin glucokinase og glukose-6-fosfat . Desuden er fructokinase insulin- og citratuafhængig, hvilket gør det muligt for fructokinase at have en vedvarende og kontinuerlig aktivering og er ufølsom over for eventuelle negative feedback- loops. KHK findes desuden i to iso- former, KHK A og C, hvor C er den vigtigste hepatiske isoform og har en K m , der er 10 gange større end glukokinase . KHK bruger ATP og udtømmer hurtigt de intracellulære ATP- og fosfatniveauer på grund af den høje fructosemetabolisme og øger puljen af adenosindiphos- phat (ADP) og adenosinmonofosfat (AMP). Det er interessant, at KHK C i undersøgelser vedrørende diæter med højt fructoseindhold er forhøjet, metaboliserer fructose meget hurtigt og udtømmer ATP-niveauerne. De resulterende høje AMP-niveauer kan derefter aktivere AMP-deaminase-1 til at omdanne AMP til inosinmonofosfat og urinsyre. Urinsyre er kendt for at medvirke til udvikling af hypertension . Desuden har undersøgelser med KHK A/C-null-mus, der blev fodret med en fedtholdig diæt med højt sukkerindhold og saccharose, vist, at kontrolvildtypemusene havde øget inflammation, steatose og fibrose, hvorimod disse ændringer blev forhindret hos knock-out-musene. Glukose kan let omdannes til fructose gennem polyolvejen. Vejen består af to enzymatiske trin, hvor glukose metaboliseres af aldosereduc- tase til sorbitol og NADP+ og efterfølgende af sorbitaldehydrogenase til at generere fruktose. I tilfælde, hvor aldosereduktase er stærkt udtrykt eller aktiveret i leveren, som f.eks. i forbindelse med diabetes, er det således sandsynligt, at fructose, der stammer fra glucose, kan have uønskede metaboliske og inflammatoriske virkninger . Til …