DISCUSSION

Forskningen i IGE har næsten udelukkende fokuseret på undersyndromer i barndommen og ungdommen. Voksne med isolerede eller sjældne tonisk-kloniske anfald og negative EEG-undersøgelser anses generelt for at have partiel epilepsi af usikker årsag, og IGE med voksenudbrud vil sjældent blive overvejet. Voksne patienter med et elektroklinisk billede, der er foreneligt med IGE, repræsenterer ofte tilbagefald af epilepsi i barndommen; de novo IGE i voksenlivet er imidlertid blevet rapporteret af flere investigatorer.6-,16 Forsøg på at karakterisere subsyndromerne og genetikken i tilfælde af voksne tilfælde har været sparsomme.7,10,16

I vores første anfaldsklinik – som betjener en overvejende sen barndoms- til voksenpopulation – begyndte 28 % af vores tilfælde af IGE i en alder af 20 år eller senere. Dette stemmer overens med Gastaut’s rapport fra 1981 om, at 35 % af hans IGE-tilfælde begyndte efter 18-årsalderen, og af disse begyndte 95 % inden de blev 50 år.6 Den relativt hyppige identifikation af IGE med voksenbegyndelse i vores klinik hænger sandsynligvis sammen med vores praksis med at foretage en tidlig postiktal EEG efterfulgt af en søvnberøvelses-EEG i negative tilfælde. Dette fører til et højere diagnostisk udbytte i tilfælde med første anfald.3 Aldersfordelingen af anfaldsdebut for vores tilfælde i fig 1⇑ bør ikke fortolkes som den sande frekvensfordeling i befolkningen, da vores klinik er forudindtaget i retning af unge og voksne, og derfor er tilfælde af IGE med debut i barndommen (f.eks. fraværsepilepsi i barndommen) underrepræsenteret.

Der er ingen klar aldersgrænse, hvor klassisk IGE slutter, og hvor sent indsættende IGE begynder. Den internationale klassifikation definerer ikke aldersgrænser for debutalder i IGE-subsyndromer. Selv om der lægges vægt på debut i barndommen eller i “ungdommen”, har Janz skematisk angivet, at han accepterer tilfælde i begyndelsen af tyverne som en del af klassisk IGE.17 Et lignende problem ses i den mellemste barndom med sondringen mellem fraværsepilepsi i barndommen og juvenil fraværsepilepsi; førstnævnte begynder typisk ved fire til otte års alderen med hyppige (“pyknoleptiske”) fravær, og sidstnævnte ved 10 til 17 års alderen med sjældne fravær. Børn med hyppige fraværsforekomster fra 11 års alderen eller sjældne anfald i 9-årsalderen gør det umuligt at skelne skarpt mellem børne- og ungdomsfraværsepilepsi på grund af alder.1,17 Vi valgte 20 år som et pragmatisk skæringsår for “voksen” IGE. Fjorten tilfælde begyndte i perioden 20 til 25 år, og disse unge voksne tilfælde kan omfatte en del af “halen” af fordelingen af klassisk ungdoms-IGE. En nylig artikel om IGE med sen debut beskrev patienter med en debutalder fra 18 til 50 år, men med en median på 20 år, hvilket indikerer, at halvdelen af deres prøve lå i 18-20 års epoken.16 At vores aldersvalg var fornuftigt antydes af en sammenligning af vores genetiske analyse med og uden den tidlige 20-års-epoke, hvor der ikke blev set nogen forskel (tabel 1⇑). Når den genetiske arkitektur og de faktiske gener, der bestemmer bestemte syndromer i barndommen, ungdomsårene og voksenalderen, er kendt, kan en bedre klassificering af IGE opstå.

Men selv om den nedre aldersgrænse for IGE hos voksne kan diskuteres, er aldersfordelingen ved debut omfattende, idet vores ældste tilfælde var 75 år ved debut. Loiseau og kolleger søgte efter tilfælde af IGE, der begyndte efter 60-årsalderen, og fandt ingen i deres materiale, men identificerede fem tilfælde i den europæiske litteratur.9 Fem af vores 34 tilfælde havde en debutalder efter 40 år; tre havde tonisk-kloniske anfald i voksenalderen og to havde myoklonisk epilepsi i voksenalderen. Anfaldene var sjældne i alle fem tilfælde og var provokerede i tre. Familiehistorien var positiv for epilepsi hos tre af de fem; hyppigheden af berørte første- og andengrads slægtninge adskilte sig ikke i denne lille stikprøve på fem sammenlignet med hele gruppen af IGE med sen debut (data ikke vist).

Klassiske IGE-subsyndromer er klassificeret efter anfaldstype. På samme måde var vi i vores IGE-tilfælde med voksent debut i stand til at skelne mellem forskellige kliniske undertyper. De fleste af vores patienter (74 %) havde tonisk-kloniske anfald som den eneste manifestation af deres epilepsi. I Gastaut’s serie havde 98 % alene natlige “grand mal”- eller tonisk-kloniske anfald, mens absencer eller myokloniske ryk var en undtagelse.6 I modsætning hertil kunne vi identificere seks tilfælde (18 %) med myokloniske ryk og tonisk-kloniske anfald. Gilliam og kolleger beskrev 11 voksne med nyopstået epilepsi med myokloniske ryk, tonisk-kloniske anfald og spike og bølge eller polyspike og bølge på EEG og anslog, at disse tilfælde udgjorde 0,5 % af alle nye epilepsihenvisninger og 10 % af alle nye IGE-henvisninger.10

Kun tre af vores 34 tilfælde havde fraværsanfald. Absensstatus, der opstår de novo i voksenlivet, især hos kvinder i den midaldrende alder, er blevet beskrevet.12-,14 Disse patienter præsenterer sig normalt med en forvirret tilstand og øjenlågsflattere eller myoklonus af varierende sværhedsgrad. Panayiotopoulos et al. beskrev også tilfælde af IGE hos voksne med sjældne tonisk-kloniske anfald, milde og ofte uerkendte “fantomabsencer” og hyppig fraværsstatus.15

Klassisk IGE har en genetisk ætiologi med kompleks arvelighed. Familie- og tvillingeundersøgelser tyder på en fælles genetisk oprindelse for IGE-subsyndromerne, med en vis genetisk specificitet, der bestemmer disse subsyndromer.1,20 Stamtræanalysen af vores IGE-tilfælde med voksen debut viste, at 19 af de 34 tilfælde (56 %) havde nære slægtninge med epilepsi. En positiv familiehistorie med epilepsi hos slægtninge til IGE-patienter med adult onset IGE blev fundet i 28 % af de tilfælde, der blev rapporteret af Oller-Daurella og Sorel,7 og i nogle tilfælde rapporteret af andre forskere.10,11,16,21

Den manglende forskel i hyppigheden af berørte slægtninge mellem klassisk og adult onset IGE i vores undersøgelse (tabel 1⇑) er i overensstemmelse med, at en sent indsættende IGE også har en genetisk ætiologi. Faktisk havde de fleste af de berørte slægtninge i vores tilfælde med sent indsættende tilfælde anfaldsdebut i barndommen eller ungdommen (data ikke vist), og selv om specifikke epilepsi syndromer ikke blev bestemt i de fleste tilfælde, havde nogle slægtninge klassisk IGE. Et eksempel er vist i fig. 2⇑, hvor klassisk fraværsepilepsi i barndommen og fraværsepilepsi i voksenalderen er fundet i samme familie. Dette tyder på, at klassiske og sent indsættende IGE-tilfælde har fælles genetiske determinanter, men en formel afprøvning af denne hypotese vil kræve en mere detaljeret fænotypebestemmelse i en stor gruppe af slægtninge med begge typer IGE.

En autosomal dominant primær generaliseret epilepsi med voksenudbrud – familiær voksen myoklonisk epilepsi (FAME) – er blevet beskrevet hos japanere.22,23 FAME er karakteriseret ved myoklonus i de øvre og nedre lemmer, sjældne tonisk-kloniske anfald og en tilknytning til kromosom 8q24.22,23 Der er generel enighed om, at der er tale om et særskilt syndrom med karakteristiske og karakteristiske tremuløse bevægelser i fingrene og progressivt forværrende myoklonus – træk, der ikke ses i klassisk IGE eller hos patienter med myoklonisk epilepsi hos voksne. Det kliniske syndrom og arveformen adskiller FAME fra adult onset IGE.

Som i tidligere offentliggjorte tilfælde fandt vi, at adult onset IGE er en godartet epilepsi med sjældne anfald, som normalt udløses af søvnmangel eller alkoholoverskud.6,7 Vi identificerede en række undersyndromer baseret på den fremherskende anfaldstype, med adult onset tonisk-kloniske anfald som den mest almindelige. Anfaldene blev kontrolleret ved lægemiddelbehandling eller ved at forbedre livsstilen, og efter 31 måneders gennemsnitlig opfølgning havde kun 10 % lejlighedsvise anfald uden provokation. Vores data tyder på, at IGE hos voksne er en genetisk sygdom med sjældne anfald, som, når de forekommer, ofte skyldes provokation. Et indlysende spørgsmål er, hvorfor der ikke opstod anfald i teenageårene, hvor provokerende faktorer normalt er hyppige. Måske omfatter den oligogene arkitektur af IGE gener med maksimal ekspression i voksenlivet, og det er disse gener, der er særligt påvirket i tilfælde med voksenudbrud.

Opdagelsen af IGE med voksenudbrud har betydning for en præcis diagnose og behandling. Voksne med enkeltstående eller meget spredte tonisk-kloniske anfald og en familiehistorie med epilepsi er de bedste kandidater for adult onset IGE. Når en voksen har nyopståede anfald, er tumorer og andre rumoptagende læsioner eller degenerative lidelser vigtige diagnostiske overvejelser. Diagnosen IGE hos voksne ud fra elektrokliniske kriterier kan mindske bekymringen over sådanne lidelser, undgå unødvendige undersøgelser, lede den rette behandling og give en optimistisk prognose. Desuden tyder vores stamtavleanalyse på, at adult onset IGE ligesom klassisk IGE har en genetisk oprindelse, og sådanne tilfælde bør indgå i analyser, hvor man søger gener for IGE.