Bivirkninger
Erfaringer fra kliniske forsøg
Da kliniske forsøg udføres under meget varierende forhold, kan bivirkningsrater observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel ikke direkte sammenlignes med rater i kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de rater, der observeres i praksis.
I kontrollerede kliniske undersøgelser som både monoterapi og kombinationsbehandling med metformin, pioglitazon eller rosiglitazon og metformin var den samlede forekomst af bivirkninger, hypoglykæmi og afbrydelse af behandlingen på grund af kliniske bivirkninger med JANUVIA sammenlignelig med placebo. I kombination med glimepirid, med eller uden metformin, var den samlede incidens af kliniske bivirkninger med JANUVIA højere end med placebo, til dels relateret til en højere incidens af hypoglykæmi (se tabel 3); incidensen af ophør af behandlingen på grund af kliniske bivirkninger var lig med placebo.
To placebokontrollerede monoterapistudier, et af 18- og et af 24 ugers varighed, omfattede patienter, der blev behandlet med JANUVIA 100 mg dagligt, JANUVIA 200 mg dagligt og placebo. Der blev også gennemført fem placebokontrollerede studier af add-on kombinationsterapi: et med metformin; et med pioglitazon; et med metformin og rosiglitazon; et med glimepirid (med eller uden metformin); og et med insulin (med eller uden metformin). I disse forsøg blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på en stabil dosis af baggrundsbehandlingen randomiseret til tillægsbehandling med JANUVIA 100 mg dagligt eller placebo. De bivirkninger, eksklusive hypoglykæmi, der blev rapporteret uanset investigatorens vurdering af kausalitet hos ≥5 % af patienterne behandlet med JANUVIA 100 mg dagligt og hyppigere end hos patienter behandlet med placebo, er vist i tabel 1 for de kliniske forsøg af mindst 18 ugers varighed. Forekomsten af hypoglykæmi er vist i tabel 3.
Tabel 1: Placebokontrollerede kliniske undersøgelser af JANUVIA monoterapi eller tillægsbehandling i kombination med pioglitazon, metformin + rosiglitazon eller glimepirid +/-metformin: Bivirkninger (bortset fra hypoglykæmi) rapporteret hos ≥5 % af patienterne og hyppigere end hos patienter, der fik placebo, Uanset investigators vurdering af årsagssammenhæng*
| Monoterapi (18 eller 24 uger) | Antal af patienter (%) | |
| JANUVIA 100 mg | Placebo | |
| N = 443 | N = 363 | |
| N = 363 | ||
| Nasofaryngitis | 23 (5.2) | 12 (3.3) |
| Kombination med pioglitazon (24 uger) | JANUVIA 100 mg + pioglitazon | Placebo + Pioglitazon |
| N = 175 | N = 178 | |
| Infektion af de øvre luftveje | 11 (6.3) | 6 (3.4) |
| Hovedpine | 9 (5.1) | 7 (3.9) |
| Kombination med Metformin + Rosiglitazon (18 uger) | JANUVIA 100 mg + Metformin + Rosiglitazon | Placebo + Metformin + Rosiglitazon |
| N = 181 | N = 97 | |
| Infektion af de øvre luftveje | 10 (5.5) | 5 (5.2) |
| Nasopharyngitis | 11 (6.1) | 4 (4.1) |
| Kombination med Glimepirid (+/-Metformin) (24 uger) | JANUVIA 100 mg + Glimepirid (+/-Metformin) | Placebo + Glimepirid (+/-Metformin) |
| N = 222 | N = 219 | |
| Nasofaryngitis | 14 (6.3) | 10 (4.6) |
| Hovedpine | 13 (5.9) | 5 (2,3) |
| * Behandlingsintentionel population | ||
I 24-ugers studiet af patienter, der fik JANUVIA som tillægsbehandling i kombination med metformin, blev der ikke rapporteret bivirkninger uanset investigators vurdering af kausalitet hos ≥5 % af patienterne og hyppigere end hos patienter, der fik placebo.
I 24-ugers studiet af patienter, der fik JANUVIA som tillægsbehandling til insulin (med eller uden metformin), blev der ikke rapporteret nogen bivirkninger uanset investigatorens vurdering af kausalitet hos ≥5 % af patienterne og hyppigere end hos patienter, der fik placebo, bortset fra hypoglykæmi (se tabel 3).
I undersøgelsen af JANUVIA som add-on kombinationsbehandling med metformin og rosiglitazon (tabel 1) var de bivirkninger, der indtil uge 54 blev rapporteret uanset investigators vurdering af årsagssammenhæng hos ≥5 % af patienterne behandlet med JANUVIA og hyppigere end hos patienter behandlet med placebo, følgende: infektion i de øvre luftveje (JANUVIA, 15.5 %; placebo, 6,2 %), nasopharyngitis (11,0 %, 9,3 %), perifert ødem (8,3 %, 5,2 %) og hovedpine (5,5 %, 4,1 %).
I en samlet analyse af de to monoterapistudier, studiet om tilføjelse til metformin og studiet om tilføjelse til pioglitazon var forekomsten af udvalgte gastrointestinale bivirkninger hos patienter, der blev behandlet med JANUVIA, som følger: mavesmerter (JANUVIA 100 mg, 2.3 %; placebo, 2,1 %), kvalme (1,4 %, 0,6 %) og diarré (3,0 %, 2,3 %).
I et yderligere, 24 ugers, placebokontrolleret faktorielt studie af initialbehandling med sitagliptin i kombination med metformin, er de bivirkninger, der blev rapporteret (uanset investigatorens vurdering af kausalitet) hos ≥5 % af patienterne, vist i tabel 2.
Tabel 2: Initialbehandling med kombinationen af sitagliptin og metformin: Bivirkninger rapporteret (uanset investigators vurdering af kausalitet) hos ≥5 % af patienterne, der modtog kombinationsbehandling (og større end hos patienter, der modtog Metformin alene, Sitagliptin alene, og placebo)*
| Antal af patienter (%) | |||||
| Placebo | Sitagliptin (JANUVIA) 100 mg QD |
Metformin 500 eller 1000 mg bid† |
Sitagliptin 50 mg bid + Metformin 500 eller 1000 mg bid† |
||
| N = 176 | N = 179 | N = 364† | N = 372† | ||
| Upper Respiratory Infection | 9 (5.1) | 8 (4.5) | 19 (5.2) | 23 (6.2) | |
| Hovedpine | 5 (2.8) | 2 (1.1) | 14 (3.8) | 22 (5,9) | |
| * Behandlingsintention i populationen. † Data sammenfattet for de patienter, der fik de lavere og højere doser metformin. |
|||||
I et 24-ugers studie af initialbehandling med JANUVIA i kombination med pioglitazon blev der ikke rapporteret bivirkninger (uanset investigators vurdering af kausalitet) hos ≥5 % af patienterne og hyppigere end hos patienter, der fik pioglitazon alene.
Ingen klinisk betydningsfulde ændringer i vitale tegn eller i EKG (herunder i QTc-intervallet) blev observeret hos patienter behandlet med JANUVIA.
I en samlet analyse af 19 dobbeltblindede kliniske forsøg, der omfattede data fra 10.246 patienter randomiseret til at modtage sitagliptin 100 mg/dag (N=5429) eller tilsvarende (aktiv eller placebo) kontrol (N=4817), var forekomsten af akut pancreatitis 0.1 pr. 100 patientår i hver gruppe (4 patienter med en hændelse i 4708 patientår for sitagliptin og 4 patienter med en hændelse i 3942 patientår for kontrol).
Hypoglykæmi
I ovennævnte undersøgelser (N=9) var bivirkninger af hypoglykæmi baseret på alle indberetninger af symptomatisk hypoglykæmi. En samtidig blodglukosemåling var ikke påkrævet, selv om de fleste (74 %) rapporter om hypoglykæmi var ledsaget af en blodglukosemåling ≤70 mg/dL. Når JANUVIA blev administreret sammen med en sulfonylurinstof eller med insulin, var procentdelen af patienter med mindst én bivirkning i form af hypoglykæmi højere end i den tilsvarende placebogruppe (tabel 3).
Tabel 3: Incidens og hyppighed af hypoglykæmi* i placebokontrollerede kliniske undersøgelser, når JANUVIA blev anvendt som tillægsbehandling til Glimepirid (med eller uden metformin) eller insulin (med eller uden metformin), Uanset investigatorens vurdering af kausalitet
| Add-on til Glimepirid (+/-Metformin) (24 uger) |
JANUVIA 100 mg + Glimepirid (+/-Metformin) | Placebo + Glimepirid (+/-Metformin) | |
| N = 222 | N = 219 | ||
| Samlet (%) | 27 (12.2) | 4 (1,8) | |
| Rate (episoder/patientår)† | 0.59 | 0,24 | |
| Alvorlig (%)‡ | 0 (0,0) | 0 (0.0) | |
| Add-on til insulin (+/-Metformin) (24 uger) |
JANUVIA 100 mg + insulin (+/-Metformin) | Placebo + insulin (+/-Metformin) | |
| N = 322 | N = 319 | ||
| Samlet (%) | 50 (15.5) | 25 (7.8) | |
| Rate (episoder/patientår)† | 1,06 | 0,51 | |
| Svært (%)‡ | 2 (0,6) | 1 (0.3) | |
| * Bivirkninger af hypoglykæmi var baseret på alle indberetninger af symptomatisk hypoglykæmi; en samtidig glukosemåling var ikke påkrævet; intent-to-treat-population. † Baseret på det samlede antal hændelser (dvs, en enkelt patient kan have haft flere hændelser). ‡ Alvorlige hændelser af hypoglykæmi blev defineret som hændelser, der krævede lægehjælp eller udviste deprimeret niveau/bevidsthedstab eller krampeanfald. |
|||
I en samlet analyse af de to monoterapistudier, add-on til metformin-undersøgelsen og add-on til pioglitazon-undersøgelsen var den samlede forekomst af bivirkninger af hypoglykæmi 1.2 % hos patienter behandlet med JANUVIA 100 mg og 0,9 % hos patienter behandlet med placebo.
I undersøgelsen af JANUVIA som add-on kombinationsbehandling med metformin og rosiglitazon var den samlede forekomst af hypoglykæmi 2,2 % hos patienter, der fik add-on JANUVIA, og 0,0 % hos patienter, der fik add-on placebo, frem til uge 18. Gennem uge 54 var den samlede forekomst af hypoglykæmi 3,9 % hos patienter, der fik JANUVIA som tillægsbehandling, og 1,0 % hos patienter, der fik placebo som tillægsbehandling.
I den 24 ugers placebokontrollerede faktorielle undersøgelse af initialbehandling med JANUVIA i kombination med metformin var forekomsten af hypoglykæmi 0,5 % hos patienter, der fik JANUVIA som tillægsbehandling, og 1,0 % hos patienter, der fik placebo som tillægsbehandling.6 % hos patienter, der fik placebo, 0,6 % hos patienter, der fik JANUVIA alene, 0,8 % hos patienter, der fik metformin alene, og 1,6 % hos patienter, der fik JANUVIA i kombination med metformin.
I undersøgelsen af JANUVIA som initialbehandling med pioglitazon oplevede én patient, der fik JANUVIA, en alvorlig episode af hypoglykæmi. Der blev ikke rapporteret om alvorlige hypoglykæmieepisoder i andre undersøgelser, undtagen i undersøgelsen med samtidig administration med insulin.
I et yderligere, 30 ugers placebokontrolleret, studie af patienter med type 2-diabetes, der var utilstrækkeligt kontrolleret med metformin, hvor man sammenlignede opretholdelse af sitagliptin 100 mg versus tilbagetrækning af sitagliptin ved påbegyndelse af basal insulinbehandling, var hændelsesfrekvensen og forekomsten af dokumenteret symptomatisk hypoglykæmi (blodglukosemåling ≤70 mg/dL) ikke forskellig mellem sitagliptin- og placebogrupperne.
Laboratorieundersøgelser
På tværs af kliniske undersøgelser var forekomsten af laboratoriebivirkninger ens hos patienter, der blev behandlet med JANUVIA 100 mg, sammenlignet med patienter, der blev behandlet med placebo. Der blev observeret en lille stigning i antallet af hvide blodlegemer (WBC) på grund af en stigning i neutrofile. Denne stigning i WBC (på ca. 200 celler/microL vs. placebo, i fire sammenlagte placebokontrollerede kliniske studier, med et gennemsnitligt baseline WBC-tal på ca. 6600 celler/microL) anses ikke for at være klinisk relevant. I et 12 ugers studie af 91 patienter med kronisk nyreinsufficiens blev 37 patienter med moderat nyreinsufficiens randomiseret til JANUVIA 50 mg dagligt, mens 14 patienter med samme omfang af nyreinsufficiens blev randomiseret til placebo. Der blev observeret gennemsnitlige (SE) stigninger i serumkreatinin hos patienter, der blev behandlet med JANUVIA, og hos patienter, der blev behandlet med placebo . Den kliniske betydning af denne ekstra stigning i serumkreatinin i forhold til placebo er ukendt.
Erfaring efter markedsføring
Der er blevet identificeret yderligere bivirkninger under anvendelse af JANUVIA efter godkendelsen som monoterapi og/eller i kombination med andre antihyperglykæmiske midler. Da disse reaktioner er rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det generelt ikke muligt at foretage et pålideligt skøn over deres hyppighed eller at etablere en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponeringen.
Hypersensitivitetsreaktioner, herunder anafylaksi, angioødem, udslæt, urticaria, kutan vaskulitis og eksfoliative hudtilstande, herunder Stevens-Johnsons syndrom ; leverenzymforhøjelser; akut pancreatitis, herunder fatal og ikke-fatal hæmoragisk og nekrotiserende pancreatitis ; forværring af nyrefunktionen, herunder akut nyresvigt (undertiden kræver dialyse) ; alvorlig og invaliderende arthralgi ; bullous pemphigoid ; forstoppelse ; opkastning ; hovedpine ; myalgi ; smerter i ekstremiteter ; rygsmerter ; pruritus ; sår i munden ; stomatitis ; rhabdomyolyse.
Læs hele FDA’s ordinationsinformation for Januvia (Sitagliptinphosphat)