- Abstract
- Kliniske retningslinjer for behandling af UP og L-UC
- Behandling af aktiv UP
- Behandling af aktiv L-UC
- Opretholdelse af remission af UP
- Bevarelse af remission af L-UC
- Behandling af UP eller L-UC, der er refraktær over for 5-ASA og kortikosteroid
- Kliniske retningslinjer Konklusioner
- Anerkendelse
- Author notes
Abstract
Der findes kun få offentliggjorte retningslinjer for behandling af inflammatoriske tarmsygdomme. Læger vælger behandling på baggrund af evidensbaserede data, peer- og ekspertudtalelser og personlige erfaringer. Denne artikel indeholder behandlingsretningslinjer for induktion og vedligeholdelse af ulcerøs proktitis og venstresidig colitis og behandling af sygdom, der er refraktær over for 5-aminosalicylsyreforbindelser (5-ASA) og kortikosteroider Retningslinjerne er udledt af evidensbaserede data og, når de mangler, ekspertudtalelser eller forfatternes erfaringer. Den omfattende gennemgang af litteraturen er præsenteret i den ledsagende artikel “The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis”: Critical Evaluation of Therapeutic Trials”. Rektal administrerede 5-ASA- og kortikosteroidsuppositorier er en effektiv behandling for de fleste patienter med ulcerøs proktitis. Corticosteroid- og 5-ASA-klysmaer, som når frem til colonens miltfleksure, anbefales til patienter med venstresidig ulcerøs colitis. Kombinationen af rektalt indgivne 5-ASA-kanaler og orale 5-ASA-midler kan give en bedre behandling af venstresidig colitis og muligvis forhindre en proximal udvidelse af sygdommen. Patienter, der er refraktære over for 5-ASA og kortikosteroider, kan have behov for en immunmodulator eller biologisk responsmodifikatorbehandling. De, der har vedvarende tegn og symptomer på ulcerativ proktitis og venstresidig ulcerativ colitis på trods af maksimal medicinsk behandling, kræver proktokolektomi.
Incidensen for ulcerativ colitis (UC) i Nordamerika varierer fra 2,2 til 14,3 pr. 100.000 personår.1 UC diagnosticeres oftest i slutningen af ungdomsårene og det tidlige voksenliv, men kan forekomme i alle aldre. Venstresidig UC (L-UC) er en undergruppe af sygdom begrænset til colon distalt til miltfleksionen, med yderligere skelnen mellem ulcerativ proctitis (UP), dvs. sygdom begrænset til endetarmen, og ulcerativ proctosigmoiditis, inflammation begrænset til colon rectosigmoid.
De fleste nydiagnosticerede UC-tilfælde hos voksne præsenterer sig med sygdom begrænset til den distale eller venstre side af colon.1,2 Selv om oprindelsen af inflammatorisk tarmsygdom fortsat er uklar, peger flere og flere beviser på et samspil mellem miljøfaktorer, tarmflora og immunforstyrrelser i en genetisk disponeret vært. Lignende ætiologiske faktorer udløser sandsynligvis L-UC og ekstensiv colitis; af interesse synes prævalensen af UP at være stigende i nogle områder.3
Som alle inflammatoriske tarmsygdomme varierer forløbet af L-UC. Den kan indtræde gradvist eller pludseligt, og de fleste patienter oplever remitting og recidiverende symptomer. Risikoen for colorectal cancer ved UC er proportional med graden af coloninvolvering og sygdommens varighed. Der ses ingen øget risiko ved sygdom begrænset til endetarmen; risikoen for mere omfattende sygdom nærmer sig 8 % efter 20 år og 18 % efter 30 år.4
Det er klinisk vigtigt at erkende L-UC, fordi distal sygdom generelt er egnet til rektalt administrerede behandlinger, som virker mere effektivt og hurtigt end orale midler. Desuden tyder nye data på, at tidlig, aggressiv behandling af UC kan forhindre eller forsinke proximal udvidelse,5 en forekomst, der ellers er almindelig.6 I denne artikel foreslås kliniske retningslinjer for behandling af L-UC og UP baseret på eksisterende kliniske data. Kvaliteten af de data, der støtter eller afviser brugen af specifikke behandlinger, er beskrevet i den ledsagende artikel, “The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis”: Critical Evaluation of Therapeutical Trials”.
Kliniske retningslinjer for behandling af UP og L-UC
De foreslåede kliniske retningslinjer for behandling af L-UC og UP afspejler en samling af evidensbaserede data, der præsenteres i den ledsagende kritiske evaluering af behandlingen. Når dataene er utilstrækkelige, afspejler retningslinjerne en konsensusudtalelse. Retningslinjerne fokuserer på følgende:
-
Behandling af aktiv UP.
-
Behandling af aktiv L-UC.
-
Behandling af aktiv L-UC.
-
Bevaring af remission af UP.
-
Bevaring af remission af L-UC.
-
Behandling af refraktær UP og L-UC.
Behandling af aktiv UP
-
I betragtning af deres høje effektivitet og lave bivirkningsrater er 5-ASA-suppositorier førstevalgsterapi til UP (fig. 1).
-
Rektalt administreret kortikosteroidbehandling med suppositorier eller skum er et effektivt alternativ til patienter, der ikke tåler eller ikke reagerer på 5-ASA.
ALgoritme for behandling af UP induktion og vedligeholdelse af respons eller remission.
Algoritme for induktion og vedligeholdelse af respons eller remissionshåndtering af UP.
Rektalt administreret behandling er den foretrukne behandling af aktiv UP, og både steroider og 5-ASA’er findes i en række forskellige former. Suppositorier når det øvre rektum (≈15 til 20 cm over analgrænsen); lavementer strækker sig til miltfleksionen og ind i det distale transversale colon. Flydende lavementer kan give bedre levering til venstre colon; patienterne finder dem dog ofte vanskeligere at administrere (fig. 2).
Proximal fordeling af rektalt indgivne præparater. Tilpasset med tilladelse fra Marshall JK, Irvine EJ. At sætte rektal 5-aminosalicylsyre på plads: rollen ved distal ulcerøs colitis ulcerosa. Am J Gastroenterol. 2000;95;95:1628-1636.
Proximal fordeling af rektalt indgivne præparater. Tilpasset med tilladelse fra Marshall JK, Irvine EJ. At sætte rektal 5-aminosalicylsyre på plads: rollen ved distal ulcerøs colitis ulcerosa. Am J Gastroenterol. 2000;95;95:1628-1636.
I USA er det eneste 5-ASA-suppositorium, der i øjeblikket er tilgængeligt, mesalamin, formuleret som et 1000-mg-suppositorium. Ved brug af daglige 1-g mesalamin-suppositorier i 1 måned kontrolleres UP effektivt hos de fleste patienter. Patienter, der reagerer på daglige mesalamin-suppositorier efter 1 måned, kan reducere til hver anden dag. Det er forfatternes erfaring, at en lille procentdel af UP-patienterne er i stand til at afbryde behandlingen uden sygdomsrecidiv. De fleste patienter kræver regelmæssig behandling for at opretholde remission (se retningslinjer for vedligeholdelse).
Patienter, der ikke tåler eller ikke reagerer på 5-ASA-behandling, kan have gavn af kortikosteroid-suppositorier eller -skum. I øjeblikket er rektalt administrerede hurtigt metaboliserede kortikosteroider ikke tilgængelige i USA. Patienter, der regelmæssigt anvender konventionelle rektalt administrerede kortikosteroider, kan udvikle steroidrelaterede bivirkninger. Rektal administrerede kortikosteroider er ikke blevet undersøgt til vedligeholdelse af remission af UP, og langvarig behandling bør undgås.
Behandling af aktiv L-UC
-
Rektalt administrerede 5-ASA’er er effektiv behandling af aktiv L-UC (Fig. 3).
-
Rektalt administrerede kortikosteroider er et effektivt alternativ til patienter, der ikke tåler eller ikke reagerer på 5-ASA’er.
-
Patienter uden tilstrækkeligt respons på rektalt administrerede 5-ASA’er eller rektalt administrerede steroider kan have gavn af kombinationsbehandling med både rektalt administrerede 5-ASA’er og rektalt administrerede steroider eller en kombination af oralt og rektalt administrerede 5-ASA’er.
-
Orale kortikosteroider er forbeholdt patienter, der ikke reagerer på rektalt administrerede 5ASA’er og/eller kortikosteroider eller på orale 5ASA’er.
L-UC: algoritme for induktion af respons eller remissionshåndtering.
L-UC: algoritme for induktion af respons eller remissionshåndtering.
Initial behandling af L-UC omfatter rektalt administreret 5-ASA-behandling. Nyere hurtigt metaboliserede steroider synes at være lige så effektive og med færre bivirkninger end konventionelle rektalt indgivne steroider; de er dog endnu ikke kommercielt tilgængelige i USA. Mesalamin-klysmaer indgives om natten, og symptomforbedring kan tage 2 til 4 uger. Hvis der ikke er nogen reaktion efter 2 uger, bør hydrokortison-ekemerne erstattes af hydrokortison. Kombinationen af oralt og rektalt indgivne 5-ASA’er kan være mere effektiv end en af disse to behandlinger alene. Det er uklart, om kombinationen af oralt og rektalt administreret 5-ASA forhindrer proximal udvidelse af colitis, selv om 1 undersøgelse tyder på denne fordel.5 Hvis rektalt administreret 5-ASA eller kortikosteroider og/eller oral 5-ASA-behandling ikke er effektiv, er det i sidste ende nødvendigt med orale kortikosteroider. De fleste patienter reagerer hurtigt på 40 mg oral prednison (eller tilsvarende) dagligt. Typisk gives prednison 40 mg/d i 1 til 2 uger, indtil der er opnået klinisk respons, og derefter nedtrappes med 5 til 10 mg/uge. Hastigheden af nedtrapningen afhænger af sygdommens sværhedsgrad og hurtigheden af det første respons. Oral og rektalt administreret 5-ASA-behandling bør fortsættes i løbet af kortikosteroiderne med det formål at opretholde remission af UC, når prednison ophører. Data understøtter ikke brugen af antibiotika ved akut UC; de er dog lejlighedsvis effektive hos nogle patienter. Et forsøg med antibiotika er en mulighed for patienter, der ikke reagerer på 5-ASA’er eller kortikosteroider.
Opretholdelse af remission af UP
-
Rektalt administrerede 5-ASA-præparater er den foretrukne medicin til vedligeholdelse af remission ved UP (Fig. 1).
Patienter, der initialt reagerer på rektalt administreret 5-ASA-behandling, kræver normalt vedligeholdelsesbehandling. Skønnene varierer om den eventuelle progression af UP til UC, men ligger mellem 30 % og 50 %.3,6 Forfatternes erfaring er, at patienter, der responderer på 1 måneds daglig behandling med mesalamin-suppositorier, kan nedtrappes til dosering hver anden dag og opretholde respons. Kun en lille procentdel af patienterne er i stand til at afbryde behandlingen fuldstændigt, idet 47 % til 86 % af UP-patienterne får tilbagefald i løbet af 1 år.7 Der findes ingen offentliggjorte undersøgelser, der evaluerer effektiviteten af rektalt administrerede kortikosteroider til vedligeholdelse af remission af UP eller L-UC. Risikoen for kumulativ systemisk absorption af rektalt administrerede kortikosteroider skal afvejes mod fordelen hos UP-patienter, der ikke responderer på 5-ASA’er.
Bevarelse af remission af L-UC
-
Rektalt administrerede 5-ASA-præparater er effektive til vedligeholdelse af remission hos de fleste patienter med L-UC (Fig. 4.
-
Patienter, der opnår remission med kombineret oral og rektalt administreret 5-ASA-behandling, bør fortsætte den kombinerede behandling til opretholdelse af remission.
-
Oral 5-ASA-behandling er et effektivt alternativ til rektalt administrerede 5-ASA’er til opretholdelse af remission af venstresidigt UC.
-
Immunomodulatorer såsom azathioprin (AZA) eller 6-mercaptopurin (6-MP) og infliximab kan være nødvendige for at opretholde remission hos patienter med kortikosteroidafhængighed.
L-UC: algoritme for vedligeholdelse af respons eller remissionshåndtering.
L-UC: algoritme for vedligeholdelse af respons eller remissionshåndtering.
Patienter med L-UC, der responderer på mesalamin lavement monoterapi, kan opretholde remission med natlig til en gang ugentlig behandling. Hvis rektalt indgivne og orale 5-ASA-behandlinger er nødvendige for at fremkalde remission, kan vedligeholdelse med kombinationen af midler være påkrævet. Orale kortikosteroider er ikke effektiv vedligeholdelsesbehandling.8 L-UC-patienter, som er refraktære over for 5-ASA-behandling og steroidafhængige, bør behandles med immunmodulerende midler (AZA/6-MP) og/eller infliximab. Selv om der ikke foreligger offentliggjorte veldesignede kliniske forsøg, der understøtter effektiviteten af 6-MP/AZA i UC, er disse lægemidler accepteret som standardbehandling til behandling af kortikosteroidafhængig UC.
Behandling af UP eller L-UC, der er refraktær over for 5-ASA og kortikosteroid
-
Infliximab er en effektiv behandling af patienter med steroidafhængig eller 5-ASA-refraktær L-UC (fig. 5).
-
Cyclosporin er et effektivt alternativ til den akutte behandling af refraktær L-UC; lægemiddel-toksicitet begrænser dets anvendelse på lang sigt, og patienterne bør overgå til andre midler, f.eks, AZA/6-MP, til vedligeholdelse.
-
Nicotin og antibiotika kan forsøges til patienter, der ikke kan klare de gennemprøvede regimer.
-
I sidste ende kræver patienter med medicinsk refraktær sygdom en proktokolektomi med end ileostomi eller genoprettende ileal pouch anal anastomose.
UP eller L-UC refraktær for 5-ASA og kortikosteroider behandlingsalgoritme.
UP eller L-UC refraktær for 5-ASA og kortikosteroider behandlingsalgoritme.
På trods af de betydelige fordele ved rektalt administreret 5-ASA og kortikosteroider lykkes det ikke for nogle patienter med L-UC at opnå bedring og kræver yderligere behandling. Tillid til orale behandlinger og udeladelse af rektalt administreret behandling er blevet nævnt som en årsag til opfattet refraktær L-UC.9 Disse patienter kan genvinde respons ved genindførelse af rektalt administreret behandling. Patienter med refraktær L-UC bør revurderes for at sikre korrekt diagnose og for at udelukke aminosalicylat-overfølsomhed. Tilbagefald i UC har været forbundet med infektion, årstidsbestemte faktorer, medicinvirkninger, manglende overholdelse af reglerne og Crohns sygdom. Enteriske patogener og Clostridium difficile bør udelukkes hos patienter, der præsenterer sig med tilbagefald. Medicinhistorikken bør indhentes, da nogle midler, især ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler og antibiotika, kan fremskynde tilbagefaldet. Den mest almindelige årsag til UP- eller L-UC-tilbagefald er manglende overholdelse af medicinering. Hos disse patienter er genindførelse af rektalt indgivne 5-ASA-behandlinger eller øget hyppighed af rektalt indgiven behandling normalt effektiv. Kombinationsbehandling (dvs. rektalt administreret 5-ASA og rektalt administrerede kortikosteroider eller oral 5-ASA) kan fremkalde og opretholde remission hos dem, for hvem genindførelse af monoterapi er mislykkedes.
Sensitivitet over for 5-ASA’er, karakteriseret som en kemisk colitis, manifesterer sig som mavesmerter og diarré. Den kan være mindre blodig, men er ellers ikke til at skelne fra en typisk UP/L-UC-opblussen.10 Sådanne reaktioner forekommer uanset afgivelsesmåde (f.eks. oral eller rektal indgivelse) og vil gentage sig ved genudfordring. Aminosalicylatreaktioner forsvinder hurtigt ved ophør af 5-ASA’er, som patienterne ikke bør udsættes for igen.
Patienter med L-UC, der ikke reagerer på rektalt indgivne og/eller orale 5-ASA’er eller kortikosteroider, udgør et behandlingsdilemma. Mulighederne for behandling af 5-ASA- og steroidafhængig/refraktær sygdom omfatter infliximab, AZA/6-MP, cyclosporin, antibiotika, nikotin og forsøgsbehandlinger. Selv om der mangler veldesignede offentliggjorte undersøgelser, der understøtter effektiviteten af 6-MP/AZA i UC, er disse midler blevet accepteret som standardbehandling til behandling af refraktær UC. Patienter, der udvikler L-UC efter rygestop, kan have gavn af nikotinbehandling, selv om randomiserede data ikke understøtter dette som en rutinemæssig intervention. Desuden tilrådes nikotin ikke til patienter, der aldrig har røget, på grund af bivirkningerne. Få data understøtter brugen af antibiotika eller probiotika i behandlingen af L-UC, men på baggrund af anekdotisk erfaring bør disse midler overvejes.
Infliximab 5 mg/kg induktion (0, 2 og 6 uger) efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling (hver 8. uge) tilbyder den nyeste behandlingsmulighed for moderat til svært aktiv UC, der svigter 5-ASA’er og kortikosteroider. Næsten to tredjedele af de UC-patienter, der ikke kan behandles med 5-ASA’er, steroider eller AZA/6-MP, reagerer på infliximab11 , men det er mindre klart, hvilken rolle infliximab spiller hos patienter med svær UC, der er refraktær over for 5 til 7 dages intravenøse steroider. Intravenøs ciclosporin (2 til 4 mg-kg-1-d-1) er effektivt hos patienter, der ikke kan behandles med intravenøse kortikosteroider, men er forbundet med sjældne og potentielt livstruende bivirkninger som nefrotoksicitet, opportunistiske infektioner og kramper. Patienter, der reagerer på cyclosporin, har brug for 6-MP/AZA til opretholdelse af remission. I sidste ende kræver patienter med L-UC eller UP, der er refraktære over for al medicinsk behandling, en proktokolektomi med end ileostomi eller genoprettende ileal pouch anal anastomose.
Kliniske retningslinjer Konklusioner
De fleste patienter med L-UC eller UP responderer på rektalt administreret 5-ASA-behandling. Patienter, der ikke responderer på standarddoser af rektalt administreret 5-ASA-behandling, kan have gavn af en øget dosis eller hyppighed af behandlingen. Kombination af rektalt administreret 5-ASA med rektalt administrerede kortikosteroider eller orale 5-ASA-midler kan være nødvendig hos patienter, der ikke responderer på monoterapi. Hvis kombinationsbehandling er ineffektiv, er det nødvendigt med en revurdering af patienten for at udelukke en anden sygdomsproces som f.eks. infektion, 5-ASA-overfølsomhed eller Crohns sygdom.
Systemiske kortikosteroider og 6-MP/AZA er forbeholdt patienter, der ikke reagerer på rektalt administreret behandling eller oral 5-ASA-behandling. Biologiske responsmodifikatorer, specifikt infliximab, tilbyder den nyeste behandlingsmulighed for UC og kan være effektive til patienter, der er refraktære over for anden medicin. Patienter, hos hvem al medicinsk behandling slår fejl, kræver proktokolektomi.
Anerkendelse
Forfatterne takker for hjælpen fra Carol R. Regueiro, MD, MSc, i forbindelse med udarbejdelsen af dette manuskript.
. Klinisk epidemiologi af inflammatorisk tarmsygdom: forekomst, prævalens og miljømæssige påvirkninger.
(
);
:
–
.
. Ulcerøs colitis: en epidemiologisk undersøgelse baseret på en regional startkohorte, med særlig henvisning til sygdomsforløb og prognose.
(
);
:
–
.
,
,
, et al.
.
(
);
:
–
.
,
,
.
.
(
);
:
–
.
,
,
, et al.
.
(
);
:
–
.
Jr. Kliniske træk, forløb, laboratoriefund og komplikationer ved ulcerativ colitis. In:
, ed.
. 5th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; (2000).
,
.
.
(
);
:
–
.
,
,
, et al.
.
(
);
:
–
.
,
.
.
(
);
:
–
.
Miner PB Jr. Refraktær distal colitis distalis. In: Bayless TM,
, eds.
. Hamilton, Ontario: B.C. Decker, Inc; (2001).
,
,
, et al.
.
(
);
:
–
.
Author notes
Fra Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, University of Pittsburgh Medical Center, 200 Lothrop St, PUH-C Wing Mezzanine Level, Pittsburgh, PA 15213 (e-mail: [email protected])