Monster’s Ball, Lee Daniels Entertainment’s debutproduktion, var en succes både i kritiker- og billetsalgssammenhæng. Halle Berry vandt en Oscar for bedste skuespillerinde; filmen blev også nomineret for bedste originale manuskript. Daniels sagde, at han ikke deltog i Oscar-uddelingen, da filmen vandt, med henvisning til sine udfordringer med afhængighed og sin kamp om, hvorvidt han “fortjente” at deltage, ifølge et følelsesladet interview på MSNBC i 2019.
Hans produktion The Woodsman fra 2004, med Kevin Bacon, Kyra Sedgwick og Mos Def i hovedrollerne, havde premiere på Sundance Film Festival. Den fik tre nomineringer til Independent Spirit Awards 2005, CICAE Arthouse Prize på filmfestivalen i Cannes, juryprisen på Deauville International Film Festival og en “Special Mention for Excellence in Filmmaking”-pris fra National Board of Review. Den tidligere præsident Bill Clinton overtalte Daniels til at producere public service-reklamer for at opfordre unge farvede mennesker til at stemme. Kampagnen blev lanceret i marts 2004 og havde deltagelse af Grammy-vinderne LL Cool J og Alicia Keys.
Hans første instruktørarbejde, Shadowboxer fra 2006, havde premiere på Toronto International Film Festival. Den havde Helen Mirren, Cuba Gooding Jr., Stephen Dorff, Vanessa Ferlito, Mo’Nique, Joseph Gordon-Levitt og Macy Gray i hovedrollerne. Den blev nomineret for bedste nye instruktør på San Sebastian Film Festival.
Hans produktion Tennessee fra 2008 blev skrevet af Russell Schaumberg og instrueret af Aaron Woodley (Rhinoceros Eyes); filmen handler om to brødre, spillet af Adam Rothenberg og Ethan Peck, der rejser fra New Mexico til Tennessee for at lede efter deres fremmedgjorte far. Undervejs møder de Krystal (Mariah Carey), en håbefuld sangerinde, der flygter fra sin kontrollerende mand (Lance Reddick) og slutter sig til dem på deres rejse.
Hans film Precious fra 2009 fortalte historien om en overvægtig, analfabet, 16-årig pige (Gabourey Sidibe), der bor i en Section 8-lejlighed i Harlem. Hun er blevet befrugtet to gange af sin far, Carl, og lider under langvarig fysisk, seksuel og følelsesmæssig mishandling fra sin arbejdsløse mor, Mary (Mo’Nique). Carey optrådte som socialrådgiver. Filmen blev vist på Sundance Film Festival 2009 og høstede stor anerkendelse. Mo’Nique vandt Oscar for bedste kvindelige birolle, Daniels blev nomineret til Oscar for bedste instruktør, og filmen modtog en nominering for bedste film. Den blev en økonomisk succes med en indtjening på 63 millioner dollars på verdensplan mod et budget på 10 millioner dollars.
I 2010 overrakte Grace Hightower De Niro, som medvirkede i Precious, Daniels Pratt Institute’s Creative Spirit Award.
Daniels instruerede The Paperboy (2012), baseret på romanen fra 1995 af Pete Dexter, der skrev det oprindelige manuskript, som blev videreudviklet af Daniels; filmen havde Matthew McConaughey, Zac Efron, John Cusack og Nicole Kidman i hovedrollerne. Filmen konkurrerede om Palme d’Or ved filmfestivalen i Cannes 2012.
Han instruerede den historiske fiktionsdramafilm The Butler (2013), med Forest Whitaker, John Cusack, Jane Fonda, Mariah Carey, Terrence Howard, Alan Rickman og Oprah Winfrey i hovedrollerne. The Butler modtog positive anmeldelser fra kritikerne og indtjente over 100 millioner dollars i USA mod et budget på 30 millioner dollars.
Empire, en tv-serie skabt af Daniels, havde premiere den 7. januar 2015. Daniels instruerede det første afsnit og var med til at skrive det sammen med manuskriptforfatteren Danny Strong fra The Butler. Serien har Terrence Howard og Taraji P. Henson i hovedrollerne og handler om en families musikimperium.
I 2015 blev Daniels opført som en af de ni kandidater til The Advocate’s Person of the Year.
I juni 2016 udgav Human Rights Campaign en video som en hyldest til ofrene for skyderiet på natklubben i Orlando; i videoen fortalte Daniels og andre historier om de mennesker, der blev dræbt der.
Den 2. december 2016 modtog Daniels en stjerne på Hollywood Walk of Fame for sine bidrag til tv-branchen.
Den 8. februar 2018 hyldede amfAR (The Foundation for AIDS Research) Daniels ved deres 20. årlige amfAR-galla i New York på Cipriani Wall Street. Den prisbelønnede skuespillerinde, sangerinde og sangskriver Queen Latifah overrakte ham amfAR Award of Courage og beskrev hans tidligere arbejde med hiv/aidspatienter. Hun fortalte også, at han som en begavet kreativ kraft skaber “ufejlbarligt menneskelige” karakterer, som “ofte stræber efter at hæve sig over vanskelige omstændigheder”. I sin takketale talte han om en generation, der er gået tabt på grund af aids, og sagde, at krisen havde taget mindst 40 af hans personlige venner. I kampen mod aids sagde han, at det er vigtigt at “træde frem, når det gælder”.