Mælkesyre produceres, når der er utilstrækkelig iltning af vævet til aerob respiration, og laktat produceres som et biprodukt af anaerob respiration katalyseret af laktatdehydrogenase på pyruvat, som vist nedenfor:

Hyperlaktæmi er defineret som et unormalt højt laktatniveau på mellem 2 og 5 mmol/L, mens mælkesyreacidose er defineret som et laktatniveau på over 5 mmol/L og en pH-værdi på under 7.34.

Der findes to isomere former af laktat: D-laktat, et biprodukt af bakteriemetabolisme, og L-laktat, der produceres i menneskelige væv ved anaerob respiration.

Cohen og Woods inddelte årsagerne til mælkesyreacidose i 2 kategorier:

Type A-mælkesyreacidose, hvor der er kliniske tegn på utilstrækkelig vævsperfusion eller iltning.

Dette omfatter:

Anaerob muskelaktivitet (f.eks. træning)

Vævehypoperfusion (f.eks. septisk chok)

Reduceret ilttilførsel eller -udnyttelse af væv (f.eks. alvorlig anæmi), og

Type B-mikroacidose, hvor der ikke er kliniske tegn på dårlig vævsperfusion, og dette er yderligere underopdelt i:

B1 – Associeret med underliggende sygdomme (f.eks. ketoacidose)

B2 – Associeret med flere klasser af lægemidler og toksiner (f.eks. biguanider, salicylater, isoniazid og alkohol)

B3 – Associeret med medfødte fejl i metabolismen (f.eks. pyruvatdehydrogenasemangel).

Metformin-associeret mælkesyreacidose er relativt sjælden og forekommer i 0,03 tilfælde pr. 1000 patientår. Det henviser til ethvert tilfælde af mælkesyreacidose hos en patient, der tager metformin, hvor der ikke er andre laktatinducerende mekanismer, som f.eks. sepsis, involveret. I de fleste tilfælde er metformins bidrag sekundært til patientfaktorer som f.eks. nyreinsufficiens, leversygdom eller lavt hjerteminput. Selv om metformin er sekundært, er det vigtigt. Tilstedeværelsen af metformin-associeret hyperlaktatæmi hos intensivpatienter er blevet forbundet med en dødelighed på over 30 %.

Patienten i dette scenarie led af metformin-induceret mælkesyreacidose. Dette henviser specifikt til en situation, hvor det høje laktatniveau ikke kan forklares af nogen anden væsentlig risikofaktor end overdreven metforminindtagelse og derfor er en type B2-laktacidose. Forskellen er, at metforminakkumulering kan sameksistere med andre faktorer i metformin-associeret laktacidose, der bidrager til patogenesen af laktacidose, mens laktacidosen i metformin-induceret laktacidose udelukkende skyldes for store mængder metformin.

Ofrivillig overdosering med orale hypoglykæmiske midler er en endnu sjældnere form for metformin-induceret laktacidose. En litteraturgennemgang ved hjælp af PubMed-databasen fremhævede kun nogle få tilfælderapporter og små sagsserier, hvilket viser, hvor sjælden en forekomst af mælkesyreacidose som følge af metforminoverdosering er. Yderligere beviser for sagens usædvanlige karakter kommer fra en femårig gennemgang af toksiske eksponeringer, der er rapporteret til amerikanske giftkontrolcentre. Inden for denne gennemgang var kun 4072 ud af næsten 11 millioner eksponeringer involveret i metformin, hvilket svarer til mindre end én ud af 2.500 toksiske overdoser.

På tidligere tilfælde af forsætlig overdosering af metformin er der rapporteret om, hvordan personer med et for højt laktatniveau, der normalt ville blive betragtet som uforeneligt med livet, formåede at overleve. Gjedde et al.’s caserapport viser dette, idet en person bevidst indtog 63 gram metformin og overlevede på trods af et initialt laktatniveau på 17,7 mmol/L. En case-serie af Teale et al. beskrev, hvordan personer med alvorlig metabolisk acidose, hvor det værste var en pH på 6,9 og et laktatniveau på 29mmol/L, overlevede med passende behandling.

De tidligere offentliggjorte data var enige om, at den passende behandling af metforminoverdosering omfatter bikarbonathæmodialyse.

Korrektion af den metaboliske acidæmi er af afgørende betydning ved metformininduceret mælkesyreacidose. Natriumbicarbonat er ofte den oplagte metode; det er dog ikke altid effektivt på grund af, at laktat produceres med en sådan hastighed, at natriumbicarbonat selv ved høje doser ikke formår at opretholde en normal pH-værdi i blodet. Dichloracetat og trihydroxymethylaminomethan er andre muligheder, der er beskrevet.

Hemodialyse via veno-venøs hæmodiafiltrering med bicarbonaterstatningsvæske anses for at være mere effektiv, da metforminen også cleares via filteret. Dette kræver dog, at patienten er hæmodynamisk stabil. En anden måde at fremme udskillelsen af metformin på er at anvende furosemid for at inducere en diurese, som fører til øget udskillelse af uændret metformin i urinen.

I dette tilfælde fik patienten CVVHDF med 8,4 % bikarbonatnatrium, hvilket hurtigt løste hans mælkesyretilstand som vist i tabel 2.

Sammenhængen mellem mælkesyretilstand og en dårlig prognose har været kendt i årtier. Bakker og Jansen foreslog endda, at laktat var en bedre indikator for patientens udfald end måleobservationer, og mange intensivister bruger det som en rettesnor for patientens mortalitet. Manini et al. viste, hvordan serumlaktatniveauer var en god prognostisk markør, når de blev brugt til at forudsige dødeligheden ved overdosering af lægemidler.

Givet patientens indledende høje laktatniveau ville traditionelle tanker og beviser have forudsagt en meget høj dødelighed. Faktisk havde vores patient ved hjælp af Simplified Acute Physiology Score en forudsagt mortalitet på næsten 80 %.

Dette tilfælde fremhæver, hvordan måling af arteriel pH og laktat ikke er en så præcis klinisk indikator ved metformininduceret mælkesyreacidose. Dette understøttes af Vecchio og Prottis nylige forskning, som tyder på, at arteriel pH og laktat ikke er gode indikatorer for mortalitet hos patienter med metformin-associeret mælkesyregigt. I deres case-serie med overdosering af metformin var den gennemsnitlige arterielle pH-værdi ved indlæggelsen 6,75 ± 0,13 og laktat 19 ± 5 mmol/L. Disse patienter havde en Simplified Acute Physiology Score II på 88 ± 23, og deres forudsagte dødelighed var 96 %; overlevelsesraten var dog meget højere, nemlig 50 %. I dette arbejde sammenlignede man også en tilsvarende alvorlig mælkesyreacidose af ikke-metforminrelaterede årsager, og af de 31 patienter overlevede ingen af dem. Dette understøttes yderligere af Nyirenda et al.s arbejde, der påviste en faktisk dødelighed på 10 % ved metforminoverdosis mod en forudsagt dødelighed på 55 %.

En foreslået mekanisme for, hvorfor metformininduceret mælkesyreacidose med et så højt laktatniveau og lav pH-værdi kan være mere reversibel, fremhæves i yderligere arbejde af Protti et al. hvor de foreslår, at biguanider inducerer mælkesyreacidose ved at forringe hepatocytternes mitokondriefunktion. Laktatproduktion er derfor et epifænomen som følge af hæmning af mitokondriefunktionen, og dette kan forklare, hvorfor hurtig fjernelse af det ulovlige metformin via CVVHDF effektivt kan behandle ekstremt høje laktatniveauer.