I en stabil tilstand er BC’er relativt hvilende på grund af den langsomme omsætning af histologisk intakt luftvejsepitel på grund af den langsomme omsætning af histologisk intakt luftvejsepitel. Som reaktion på en skade bliver luftvejs-BC’er imidlertid aktiveret og erhverver et sæt skadesassocierede fænotyper, der er nødvendige for hurtig restitution og efterfølgende regenerering af en normalt differentieret epithelbarriere. Denne proces indebærer ændringer i cytoskeletorganisationen, således at BC’erne ud over det keratin (KRT)5 , der udtrykkes konstitutivt af disse celler, erhverver mesenkymalcelle-associeret vimentin, forskellige matrixmetalloproteinaser, der er nødvendige for migration over den afstødte basalmembran, og pladecelle-associeret KRT6, KRT13 og KRT14 , der er nødvendige for dannelsen af en midlertidig barriere. For at opnå fuldstændig reparation er det imidlertid nødvendigt med stam-/forstadiecellefunktionen i luftvejs-BC’er, hvilket indebærer selvfornyelse og ekspansion af BC-afledte “tidlige progenitorer”, også kendt som intermediære celler, som under kontrol af specifikke nicheafledte signaler, herunder dem, der er relateret til Notch-vejen, differentierer sig til cilierede og sekretoriske celler .

Hvordan forbliver luftvejene beskyttet mod patogener under skader, når differentierede celler, der normalt varetager værtsforsvarsfunktionen, er beskadiget, og BC’er, som er langt mindre “erfarne” i at formidle interaktioner mellem vært og patogen, bliver direkte eksponeret for det ydre miljø fuld af mikrober? Et svar på dette spørgsmål blev givet i en nyere undersøgelse af Amatngalim et al. , hvor forfatterne har påvist, at BC’er i luftvejene ud over deres kendte rolle som stamceller/progenitorceller også kan fungere som en unik kilde til værtsforsvarsfaktorer. I denne undersøgelse reagerede humane luftvejs-BC’er, men ikke det differentierede luftvejsepithel, på stimulering med Haemophilus influenzae, et almindeligt luftvejspatogen, med opregulering af RNase 7 , et antimikrobielt protein, der oprindeligt er oprenset fra hudkeratinocytter . Desuden blev en række andre mediere af det medfødte immunforsvar opreguleret i luftvejs-BC’er, herunder det antimikrobielle peptid human β-defensin (hBD)-2, lipocalin 2, de proinflammatoriske cytokiner interleukin (IL)-6 og IL-8 samt kemokinen CCL20 . Selv om epithelcellernes rolle i formidlingen af det medfødte immunforsvar er veletableret , er observationen af, at epitheliale stamceller ud over deres rolle i vedligeholdelse og reparation af væv kan bidrage til det medfødte immunforsvar, ny og har vigtige implikationer for en bedre forståelse af både interaktioner mellem vært og mikrober og epithelregeneration.

En række tidligere undersøgelser har beskrevet luftvejs-BC’er som et mål for respiratoriske patogener. Et opportunistisk patogen, Pseudomonas aeruginosa, som forårsager alvorlige luftvejsinfektioner hos patienter med cystisk fibrose og andre lungesygdomme, lægger sig stærkt til KRT13-udtrykkende BC’er i reparerende luftvejsepitel . Denne binding formidles af α5β1-integritin, som er opreguleret i luftvejs-BC’er, der migrerer til sårområdet . Når først den tætte grænsebarriere er brudt, kan en række vira få adgang til BC’er, herunder rhinovirus, som binder intercellulært adhæsionsmolekyle (ICAM)-1 på prolifererende KRT14-udtrykkende BC’er . Det er interessant, at infektion af BC’er med rhinovirus opregulerer ekspressionen af nervevækstfaktor og dens receptor, en markør for BC-stamceller i luftvejene , hvilket potentielt er relevant for regulering af BC’ers overlevelse og yderligere fremme af virusadgang . Efter skade på luftvejsepitelet kan BC i luftvejene blive inficeret af respiratorisk syncytialvirus, som skævvrider BC-skæbnen i retning af den slimproducerende cellelinje og hæmmer differentieringen til cilierede celler , hvilket genererer den slimhindehyperplasi, der almindeligvis observeres i humane lungesygdomme, herunder astma og kronisk obstruktiv lungesygdom (COPD). Amatngalim et al. udfordrer denne traditionelle opfattelse af luftvejs-BC’er som blot et mål for patogener, der anvendes af sidstnævnte til at lette mikrobiel patogenese og infektiøs vævsskade, og de har leveret beviser for, at luftvejs-BC’er kan registrere tilstedeværelsen af patogener og reagere på dem med produktion af antimikrobielle faktorer og cytokiner, der aktiverer forskellige aspekter af immunresponset, hvilket tyder på, at BC’er kan deltage i interaktioner mellem vært og mikrober som medfødte immunceller.

En celles evne til at genkende “ikke-selv” gennem receptorer, der registrerer fælles mikrobielle mønstre snarere end specifikke antigener, et nøgleelement i den medfødte immunitet , kan have en helt unik betydning, når denne celle er en vævsstamcelle. Det kunne være en strategi, der gør det muligt for stamceller at multitaske under reparationsprocessen, således at en enkelt hændelse, dvs. at mærke mikrobiel fare, vil gøre det muligt for to beskyttende reaktioner, nemlig vævsregenerering og antimikrobielt forsvar, at finde sted samtidig i en situation, hvor begge reaktioner er lige vigtige. Selv om Amatngalim et al. ikke evaluerede virkningen af medfødt immunaktivering af luftvejs-BC’er på deres evne til at dræbe bakterier eller formidle vævsreparation, er det kendt, at genkendelse af mikrobielle mønstre af luftvejsepitelceller via Toll-like receptorer (TLR’er) kan stimulere proliferation og vævsreparation . I overensstemmelse med dette koncept beskytter stimulering af Lgr5-tarmstamceller med bakterielt peptidoglykan, et almindeligt bakterielt motiv, der genkendes af den cytosoliske medfødte immunsensor Nod2, denne stamcellepopulation mod oxidativ stressmedieret død og potentialiserer epitelregeneration . For nylig er TLR2-signalering i tarm- og brystepitelstamceller blevet vist at fremme disse cellers selvfornyelse og regenerative kapacitet .

En anden interessant observation foretaget af Amatngalim et al. var, at forbigående epithelskader induceret af cigaretrøg øgede RNase 7-ekspressionen i luftvejs-BC’er selv i fravær af patogener. Dette svar var afhængigt af signalering via den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR), som er stærkt udtrykt i luftvejs-BCs , og er kendt for at formidle vævsreparation og inflammatorisk cytokinproduktion i luftvejsepitelet induceret af mikrobielle mønstre og cigaretrøg , og fremme patologisk programmering af luftvejs-BCs som reaktion på rygning. Forøgelse af BC’s antimikrobielle potentiale via aktivering af EGFR-signalering kan således repræsentere et forsvarssvar fra BC’er på skade, som forbereder denne stam-/forstadiecellepopulation på et eventuelt mikrobielt angreb, en almindelig “følgesvend” til vævsskader. En lignende strategi er blevet beskrevet for den menneskelige epidermis, hvor steril skade fremmer ekspression af antimikrobielle peptider, herunder hBD-3, som kan beskytte mod det almindelige hudpatogen Staphylococcus aureus . Dette respons er afhængigt af EGFR, der aktiveres af heparinbindende epidermal vækstfaktor, der frigives fra keratinocytter efter hudskader . I overensstemmelse med EGFR’s rolle i styrkelsen af det epitheliale værtsforsvar som reaktion på skade, nedsætter EGFR-hæmmer, der almindeligvis anvendes til behandling af lungekræft, markant den epidermale barriereintegritet, RNase 7-ekspressionen og den antimikrobielle aktivitet af humane keratinocytter . Ikke kun mikrobielle mønstre og skader, men også antimikrobielle peptider, der induceres som reaktion på disse stimuli, fremmer vævsreparation og produktion af cytokiner fra det medfødte immunforsvar ved hjælp af den EGFR-afhængige mekanisme . Da luftvejsbasale stamceller ud over EGFR udtrykker et bredt sæt EGFR-ligander , er det muligt, at denne stam-/forstadiecellepopulation samtidig kan deltage i vævsreparation og medfødte immunresponser gennem aktivering af auto/paracrine EGFR-signalering (figur 1).

Den nye, medfødte immunfunktion af BC-stamceller fra luftvejene kan være relevant for sygdomspatogenese. Forstyrrelser af den tætte grænsebarriere, et fælles træk ved astma og rygeinduceret luftvejssygdom, der ofte formidles af ændret EGFR-signalering , kan gøre luftvejs-BC’er tilgængelige for patogener. Vedvarende aktivering af medfødte immunresponser i luftvejene via denne mekanisme kan bidrage til den kroniske inflammation, der er karakteristisk for disse sygdomme. Pladeformet metaplasi og epithelial-mesenchymal overgang-lignende remodellering, der genereres af luftvejs-BC’er som reaktion på skade, observeres almindeligvis i luftvejene hos patienter med KOL og er forbundet med opregulering af inflammatoriske cytokiner såsom IL-1β, IL-8 og IL-33 . Overdreven medfødt immunsignalering i stamceller/progenitorceller kan føre til øget selvfornyelse, hvilket potentielt kan føre til carcinogenese , hvilket er særlig relevant for lungekræft forårsaget af rygning, for hvilken luftvejs-BC’er anses for at være en kandidatoprindelsescelle .

En yderligere forståelse af, hvordan BC’er bidrager til værtsforsvar og reparation i de menneskelige luftveje, og hvordan disse to processer koordineres, vil give vigtig indsigt i mekanismerne bag menneskelige lungesygdomme og identificere mål for nye terapeutiske tilgange til at genoprette den normale luftvejsepitelbarriere i disse sygdomme via normalisering af både stamcelle- og medfødte immunfunktioner i luftvejs-BC’er.