Genereringen af de neuronale signaler i motorneuroner, der forårsager muskelsammentrækninger, er afhængig af den balance mellem synaptisk excitation og hæmning, som motorneuronet modtager. Spasmolytiske midler virker generelt ved enten at øge niveauet af hæmning eller reducere niveauet af excitation. Hæmningen forstærkes ved at efterligne eller forstærke virkningen af endogene hæmmende stoffer, såsom GABA.
TerminologiRediger
Da de kan virke på cortex-, hjernestamme- eller rygmarvsniveau eller på alle tre områder, er de traditionelt blevet omtalt som “centralt virkende” muskelafslappende midler. Det er imidlertid nu kendt, at ikke alle midler i denne klasse har CNS aktivitet (f.eks. dantrolen), så denne betegnelse er unøjagtig.
De fleste kilder bruger stadig betegnelsen “centralt virkende muskelrelaksant”. I henhold til MeSH klassificeres dantrolen normalt som et centralt virkende muskelrelaksant. Verdenssundhedsorganisationen bruger i sin ATC udtrykket “centralt virkende midler”, men tilføjer en særskilt kategori af “direkte virkende midler” for dantrolen. Brugen af denne terminologi går tilbage til mindst 1973.
Tegningen “spasmolytisk” betragtes også som et synonym for antispasmodikum.
Klinisk anvendelseRediger
Spasmolytika som carisoprodol, cyclobenzaprin, metaxalon og methocarbamol ordineres almindeligvis til lændesmerter eller nakkesmerter, fibromyalgi, spændingshovedpine og myofascielt smertesyndrom. De anbefales dog ikke som førstevalgsmidler; ved akutte lænderygsmerter er de ikke mere effektive end paracetamol eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), og ved fibromyalgi er de ikke mere effektive end antidepressiva. Ikke desto mindre tyder noget (af lav kvalitet) på, at muskelafslappende midler kan give ekstra fordele i forhold til behandling med NSAID’er. Generelt er der ingen dokumentation af høj kvalitet, der støtter deres anvendelse. Intet lægemiddel har vist sig at være bedre end et andet, og de har alle bivirkninger, især svimmelhed og døsighed. Bekymringer om muligt misbrug og interaktion med andre lægemidler, især hvis øget sedation er en risiko, begrænser yderligere brugen af dem. Et muskelafslappende middel vælges ud fra dets bivirkningsprofil, tolerabilitet og omkostninger.
Muskelafslappende midler blev (ifølge en undersøgelse) ikke anbefalet til ortopædiske tilstande, men snarere til neurologiske tilstande som f.eks. spasticitet ved cerebral parese og multipel sklerose. Dantrolen, selv om det primært betragtes som et perifert virkende middel, er forbundet med virkninger på CNS, mens baclofenaktivitet udelukkende er forbundet med CNS.
Muskelrelaksantia menes at være nyttige ved smertetilstande baseret på teorien om, at smerte fremkalder spasmer og spasmer forårsager smerte. Der er imidlertid betydelig dokumentation, der modsiger denne teori.
Muskelrelaksantia er generelt ikke godkendt af FDA til langtidsbrug. Reumatologer ordinerer dog ofte cyclobenzaprin om natten på daglig basis for at øge fase 4-søvnen. Ved at øge dette søvnstadie føler patienterne sig mere udhvilede om morgenen. Forbedring af søvnen er også gavnlig for patienter, der har fibromyalgi.
Muskelafslappende midler som tizanidin ordineres til behandling af spændingshovedpine.
Diazepam og carisoprodol anbefales ikke til ældre voksne, gravide kvinder eller personer, der lider af depression eller til personer med en historie med stof- eller alkoholafhængighed.
MekanismeRediger
På grund af den øgede hæmning i CNS har de fleste spasmolytiske midler bivirkningerne sedation og døsighed og kan forårsage afhængighed ved langvarig brug. Flere af disse midler har også misbrugspotentiale, og deres ordination er under streng kontrol.
Benzodiazepinerne, som f.eks. diazepam, interagerer med GABAA-receptoren i centralnervesystemet. Selv om det kan anvendes til patienter med muskelspasmer af næsten enhver oprindelse, giver det sedation hos de fleste personer i de doser, der er nødvendige for at reducere muskeltonus.
Baclofen anses for at være mindst lige så effektivt som diazepam til at reducere spasticitet og forårsager meget mindre sedation. Det virker som en GABA-agonist ved GABABAB-receptorer i hjernen og rygmarven, hvilket resulterer i hyperpolarisering af neuroner, der udtrykker denne receptor, sandsynligvis som følge af øget kaliumionledning. Baclofen hæmmer også neurale funktioner præsynaptisk ved at reducere tilstrømningen af calciumioner og derved reducere frigivelsen af excitatoriske neurotransmittere i både hjerne og rygmarv. Det kan også reducere smerter hos patienter ved også at hæmme frigivelsen af stof P i rygmarven.
Clonidin og andre imidazolinforbindelser har også vist sig at reducere muskelspasmer ved deres aktivitet i centralnervesystemet. Tizanidin er måske den mest grundigt undersøgte clonidinanalog og er en agonist ved α2-adrenerge receptorer, men reducerer spasticitet i doser, der resulterer i betydeligt mindre hypotension end clonidin. Neurofysiologiske undersøgelser viser, at det undertrykker excitatorisk feedback fra muskler, der normalt ville øge muskeltonus, og derfor minimerer spasticiteten. Desuden tyder flere kliniske forsøg på, at tizanidin har en lignende virkning som andre spasmolytiske midler, såsom diazepam og baclofen, med et andet spektrum af bivirkninger.
Hydantoinderivatet dantrolen er et spasmolytisk middel med en unik virkningsmekanisme uden for CNS. Det reducerer skeletmuskelstyrken ved at hæmme excitations-kontraktionskoblingen i muskelfibrene. Ved normal muskelkontraktion frigives calcium fra det sarkoplasmatiske retikulum gennem ryanodinreceptorkanalen, hvilket forårsager den spændingsgenererende interaktion mellem actin og myosin. Dantrolen griber ind i frigivelsen af calcium ved at binde sig til ryanodinreceptoren og blokere den endogene ligand ryanodin ved kompetitiv hæmning. Muskler, der trækker sig hurtigere sammen, er mere følsomme over for dantrolen end muskler, der trækker sig langsomt sammen, selv om hjertemuskler og glatte muskler kun nedsættes en smule, sandsynligvis fordi frigivelsen af calcium fra deres sarkoplasmatiske retikulum involverer en lidt anderledes proces. Vigtige bivirkninger af dantrolen omfatter generel muskelsvaghed, sedation og lejlighedsvis hepatitis.
Andre almindelige spasmolytiske midler omfatter: methocarbamol, carisoprodol, chlorzoxazon, cyclobenzaprin, gabapentin, metaxalon og orphenadrin.