Mens neurokemi som en anerkendt videnskab er relativt ny, har ideen bag neurokemi eksisteret siden det 18. århundrede. Oprindeligt havde man troet, at hjernen var en separat enhed adskilt fra det perifere nervesystem. Fra 1856 var der en række undersøgelser, der modbeviste denne idé. Hjernens kemiske sammensætning var næsten identisk med sammensætningen af det perifere nervesystem. Det første store spring fremad i studiet af neurokemi kom fra Johann Ludwig Wilhelm Thudichum, som er en af pionererne inden for “hjernekemi”. Han var en af de første til at opstille en hypotese om, at mange neurologiske sygdomme kunne tilskrives en ubalance af kemikalier i hjernen. Han var også en af de første videnskabsmænd, der mente, at langt de fleste neurologiske sygdomme kunne behandles, hvis ikke helbredes, ved hjælp af kemiske midler.

I 1950’erne blev neurokemi en anerkendt videnskabelig forskningsdisciplin. Grundlæggelsen af neurokemi som disciplin kan spores tilbage til en række “internationale neurokemiske symposier”, hvoraf det første symposiumsbind, der blev offentliggjort i 1954, havde titlen Biochemistry of the Developing Nervous System (Biokemi af det udviklende nervesystem). Disse møder førte til oprettelsen af det internationale selskab for neurokemi og det amerikanske selskab for neurokemi. På disse tidlige møder blev der diskuteret forsøgsvis mulige neurotransmitterstoffer som f.eks. acetylcholin, histamin, stof P og serotonin. I 1972 var ideerne mere konkrete.

En af de første store succeser med at bruge kemikalier til at ændre hjernefunktionen var L-DOPA-forsøget. I 1961 injicerede Walter Burkmayer L-DOPA i en patient med Parkinsons sygdom. Kort efter injektionen fik patienten en drastisk reduktion af rystelserne, og de var i stand til at kontrollere deres muskler på en måde, som de ikke havde været i stand til i lang tid. Virkningen toppede inden for 2,5 timer og varede ca. 24 timer.