Abstract

Baggrund: Det er den mest almindelige anatomiske forandring af det menneskelige colon, men de patofysiologiske mekanismer for dens forekomst er ikke helt forstået. Resumé: Forstoppelse er blevet betragtet som den vigtigste faktor for divertikuloseforekomsten. Flere fine artikler har imidlertid sat spørgsmålstegn ved denne patogenetiske hypotese og har tværtimod vist en omvendt sammenhæng mellem et lavt antal afføringer og forekomsten af divertikulose. I de seneste år har flere artikler vist, at lavgradsbetændelse spiller en rolle for forekomsten af symptomer hos personer med divertikulose, og at den spiller en rolle for symptompersistens efter akut divertikulitis, selv om den foreliggende dokumentation ikke er så stærk. Selv om udløseren af denne lavgradsbetændelse i øjeblikket er til debat, er der i nogle foreløbige beviser fundet en sammenhæng mellem dysbiose i tyktarmen og symptomforekomsten hos disse patienter. Nøglebudskaber: Forekomst: Forstoppelse synes ikke længere at være den førende årsag til divertikuloseforekomst, mens lavgradsinflammation kan spille en rolle i symptomforekomsten.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Introduktion

Indkomsten af divertikulose og divertikulær sygdom i tyktarmen er stigende på verdensplan og er ved at blive en betydelig byrde for de nationale sundhedssystemer i form af direkte og indirekte omkostninger. Divertikulose er almindeligt forekommende i de udviklede lande, lidt hyppigere i USA end i Europa, og er en sjælden tilstand i Afrika. Der er dog tegn på, at forekomsten af divertikulose i tyktarmen er stigende i hele verden, sandsynligvis på grund af ændringer i livsstilen . Selv om stigende alder tydeligvis er forbundet med divertikulose, er denne forbindelse ikke stærk i sig selv, da det ikke er alderen, men det forlængede tidsforløb, hvor kolonvæggen er udsat og gør tyktarmen mere modtagelig for andre patogenetiske faktorer.

Europæiske lande med en lavere socioøkonomisk status rapporterer en hyppighed af divertikulose på 5,3 % hos patienter i alderen 30-39 år, 8,7 % hos patienter i alderen 40-49 år, 19,4 % mellem 50 og 59 år og op til 29 år.6% hos personer over det syvende årti, mens den maksimale forekomst blev fundet hos patienter i alderen 70-79 år og over 80 år på henholdsvis 40,2 og 57,9% .

Selv om de fleste personer med divertikulose i tyktarmen forbliver asymptomatiske, vil ca. 20% udvikle symptomer uden komplikationer og opleve den såkaldte symptomatiske ukomplicerede divertikulose (SUDD), hvoraf 15% i sidste ende vil udvikle divertikulitis, med eller uden komplikationer . På trods af den betydelige byrde, som sygdommen udgør, er patogenesen dårligt forstået, og flere ætiologiske faktorer kan spille en rolle i dens opståen.

Terminologi

Divertikulose er blot tilstedeværelsen af divertikler i tyktarmen; disse kan blive symptomatiske eller komplicerede, men det er ikke sikkert, at de bliver det. Divertikelsygdom defineres som klinisk signifikant og symptomatisk divertikulose; dette kan skyldes ægte divertikulitis eller andre mindre velforståede manifestationer (f.eks. visceral hypersensitivitet i mangel af verificerbar inflammation). Den overordnede betegnelse “divertikulær sygdom” antyder, at den anatomiske læsion (divertikulose) er en sygdom. SUDD er en undertype af divertikulær sygdom, hvor der er vedvarende abdominale symptomer, som tilskrives divertikler, uden at der er makroskopisk åbenlys colitis eller divertikulitis. Denne definition er generelt fælles i Europa, men ikke i andre lande, f.eks. i USA.

Divertikulitis er makroskopisk betændelse af divertikler med tilhørende akutte eller kroniske komplikationer. Divertikulitis kan være ukompliceret eller kompliceret. Den er ukompliceret, når computertomografi (CT) viser tykkelse af colonvæggen med fedtstrenge, mens den er kompliceret, når CT finder komplicerende træk som absces, peritonitis, obstruktion, fistler eller blødning.

Patofysiologiske mekanismer for forekomst af divertikulose

Divertikulose er karakteriseret ved tilstedeværelsen af sæklignende fremspring (divertikler), som dannes, når colonslimhinden og submucosa herniaterede gennem defekter i tyktarmvæggenes muskellag . Divertikler menes at udvikle sig som følge af aldersrelateret degeneration af slimhindevæggen og segmentvise stigninger i tyktarmens tryk, der resulterer i udbulning på svage punkter, typisk ved indsættelsen af vasa recta.

De underliggende patologiske mekanismer, der forårsager dannelsen af divertikler i tyktarmen, er fortsat uklare. De er sandsynligvis et resultat af komplekse interaktioner mellem alder, kost, koloniens mikrobiota, genetiske faktorer, koloniens motilitet og ændringer i koloniens struktur. I denne artikel fokuserede vi på den rolle, som inflammation og koloniens motilitet spiller som en del af divertikulosens fysiopatologi.

Inflammation

Som nævnt er divertikulose blot tilstedeværelsen af koloniens divertikler uden symptomer eller makroskopiske/mikroskopiske tegn på inflammation. Der bør således ikke påvises tegn på inflammation, både ved endoskopisk og også ved histologisk vurdering. I to europæiske artikler, der blev offentliggjort i begyndelsen af dette årti, blev det konstateret, at der ikke blev fundet tegn på histologisk inflammation hos personer med divertikulose i tyktarmen. Disse data er for nylig blevet bekræftet af en undersøgelse, der er gennemført i USA. Peery et al. analyserede data om biopsiprøver af colonslimhinden fra personer med divertikulose. Ved at vurdere niveauerne af interleukin (IL) 6 (IL6), IL10, tumornekrosefaktor (TNF) og antallet af immunceller (CD4+, CD8+, CD27+ og mastcelletryptase) fandt de, at der ikke var nogen sammenhæng mellem divertikulose og TNF (odds ratio , 0.85; 95% konfidensinterval , 0,63-1,16) og ingen sammenhæng med CD4+ celler (OR, 1,18; 95% CI, 0,87-1,60), CD8+ celler (OR, 0,97; 95% CI, 0,71-1,32), eller CD 57+ celler (OR, 0,80; 95% CI, 0,59-1,09). Sammenlignet med kontroller uden diverticulose var det mindre sandsynligt, at biopsiprøver fra personer med diverticulose udtrykte det inflammatoriske cytokin IL6 (OR, 0,59; 95% CI, 0,36-0,96). Desuden var der ingen sammenhæng mellem divertikulose og irritabel tarmsyndrom (IBS) (OR, 0,53; 95% CI, 0,26-1,05) . Divertikulose viser derfor ikke inflammation.

Et andet scenarie kan observeres, når vi analyserer patienter med SUDD. Desværre er der stadig ikke konsensus om denne form for sygdom; dette fordi SUDD er karakteriseret ved uspecifikke anfald af mavesmerter uden makroskopiske tegn på en inflammatorisk proces, med mavesmerter, oppustethed og ændringer i tarmvaner, der kan ligne IBS. Som følge heraf taler flere forfattere stadig om “IBS med divertikulose”. For eksempel fandt Jung et al. at IBS forekommer 4,7 gange mere sandsynligt hos patienter efter en episode af akut divertikulitis end hos kontroller, og for nylig fandt Järbrink-Sehgal et al. at divertikulose var forbundet med diarré-dominant IBS (OR, 9.55; 95% CI, 1,08-84,08; p = 0,04).

Det er sandsynligt, at disse patienter lider af SUDD end af “IBS med divertikulose”, selv når vi beskriver symptomforekomst/persistens efter en episode af akut divertikulitis. Dette skyldes, at IBS og SUDD ikke er den samme kliniske enhed, som det fremgår af de kliniske data, der i øjeblikket er tilgængelige. IBS og SUDD deler ikke den samme epidemiologi, men kun en del af de kliniske træk, og patienter med SUDD opfylder generelt ikke IBS-kriterierne . Desuden er karakteristika for mavesmerter (venstre underlivssmerter, der varer mere end 24 timer, karakteriserer SUDD, diffuse og kortvarige mavesmerter karakteriserer IBS) sandsynligvis det mest effektive kliniske redskab til at skelne mellem patienter med SUDD og patienter med IBS . Endelig er vedvarende symptomer efter en episode af akut divertikulitis blevet knyttet til flere faktorer, lige fra en betydelig svækkelse af serotonin-transporter-ekspression til vedvarende lavgradsinflammation . Disse resultater er for nylig blevet bekræftet af Lahat et al. , som fandt, at TNFα, IL6 og IL1β var signifikant højere hos patienter, der havde vedvarende symptomer efter alvorlig ukompliceret akut divertikulitis.

Flere yderligere beviser styrker hypotesen om, at lavgradsinflammation kan spille en significant rolle for symptomforekomst og komplikation hos disse patienter: fækalt calprotectin er øget i SUDD i forhold til personer med divertikulose eller raske kontroller ; SUDD viser et significant mikroskopisk inflammatorisk infiltrat . Denne mikroskopiske inflammation, der spænder fra øget kronisk lymfatisk infiltrat til aktivt neutrofilt infiltrat, synes at være forbundet med sygdommens sværhedsgrad ; SUDD viser en øget ekspression af pro-inflammatoriske cytokiner som TNFα , som falder parallelt med respons på terapi .

Inducible nitric oxide synthase (iNOS) ekspression var signifikant forøget i SUDD og SUDD efter akut divertikulitis (SUDD+AD) patienter sammenlignet med kontroller (+2,04- og +2,86-fold stigning vs. kontroller, henholdsvis; p < 0,05). Endelig var basal NO-ekspression signifikant øget i SUDD+AD sammenlignet med kontroller .

Baseret på de nuværende data, og i afventning af stærkere beviser, foreslår vi, at SUDD kan betragtes som en separat klinisk enhed adskilt fra IBS, selv om nogle undersøgelser stadig definerer patienter med SUDD som personer med “symptomatisk divertikulose.”

Hvorfor inflammation opstår, er stadig under debat. Det er blevet antaget, at dysbiose kan være den udløsende faktor for symptomerne hos personer med divertikulose . En nyere retrospektiv undersøgelse viste, at kronisk recidiverende divertikulitis har et specifikt mikrobielt økosystem, der adskiller sig fra det ubetændte colonvæv . Desuden har to nylige pilotundersøgelser vist, at SUDD-patienter har en dysbiose sammenlignet med patienter med simpel divertikulose, og denne dysbiose synes også at påvirke værtens metabolom . Der kan ikke drages yderligere oplysninger fra disse foreløbige undersøgelser på grund af det lille antal involverede patienter, og der er behov for yderligere undersøgelser for at belyse de nøjagtige mekanismer, der fører fra dysbiose til inflammation.

Det er ikke kun tarmbetændelse, der kan spille en rolle i forekomsten af SUDD, men også proinflammatoriske forhold uden for tarmen kan forklare forekomsten af divertikelsygdomskomplikationer. F.eks. er fedme en risikofaktor for akut divertikulitis og dens komplikationer , og vi ved i dag, at denne risiko er knyttet til den pro-inflammatoriske virkning af adipokiner og kemokiner, der frigives af fedtvæv .

Persisterende lavgradsbetændelse i tyktarmen kan forklare klinisk symptompersistens efter akut divertikulitis, selv om den er kirurgisk behandlet. Vi ved faktisk, at op til 20 % af patienterne klager over vedvarende mavesmerter efter kirurgisk behandling af divertikulitis , og livskvaliteten for disse patienter er significant dårligere . Det er blevet antaget, at vedvarende symptomer er forbundet med øgede proinflammatoriske cytokiner med vedvarende kronisk inflammation i slimhindebiopsiprøver, hvilket for nylig blev bekræftet af Lahat et al. .

Tabel 1 opsummerer data fra de vigtigste undersøgelser, der vurderer inflammationens rolle i forekomsten af divertikulær sygdom.

Konstipation

For over 40 år siden fremsatte Painter og Burkitt deres hypotese om, at en “lav-residual kost”, en kost med et højt indhold af forarbejdede sukkerarter og et lavt fiberindhold, var ansvarlig for udviklingen af divertikler i tyktarmen på grund af øget forekomst af forstoppelse. Denne hypotese var hovedsagelig baseret på observationsdata, men påvisningen af forstyrrelser i det normale neurale indhold af vasoaktivt intestinal polypeptid i tarmvæggen ved både idiopatisk forstoppelse og divertikelsygdom syntes at understøtte denne hypotese . Tre nyere undersøgelser har imidlertid sat spørgsmålstegn ved forbindelsen forstoppelse/divertikulose. I den første undersøgelse, der blev gennemført i USA, undersøgte Peery et al. 2 014 personer, der gennemgik en screeningskoloskopi for kolorektal cancer og derefter vurderede deres kostindtag og tarmbevægelser ved hjælp af et spørgeskema. I alt 878 patienter (41 %) fik konstateret divertikulose på deres koloskopirapport. I modsætning til hvad man længe har troet, fandt forfatterne, at et øget fiberforbrug øgede risikoen for divertikulose på en dosisafhængig måde. Efter justering for andre variabler såsom alder, race og kropsmasseindeks havde personer i det højeste kvartil af det samlede fiberindtag et øget divertikuloseprævalensforhold (1,30; 95 % CI, 1,13-1,50) sammenlignet med det laveste kvartil. Desuden var hyppige tarmbevægelser positivt forbundet med divertikulose . I den anden undersøgelse, der blev gennemført i Japan, undersøgte Yamada et al. 1.066 personer, der gennemgik en koloskopi, hvor de analyserede tarmvaner og afføringsform. Efter justering for alder og køn var tilstedeværelsen af forstoppelse forbundet med en signifikant reduceret sandsynlighed for divertikler (OR, 0,70; 95 % CI, 0,52-0,93). Ved vurdering efter divertiklernes placering var tilstedeværelsen af forstoppelse forbundet med en signifikant nedsat sandsynlighed for venstresidige (OR, 0,39; 95 % CI, 0,16-0,93), men ikke højresidige (OR, 1,10; 95 % CI, 0,48-2,53), divertikler. Desuden var afføringsformen ikke relateret til tilstedeværelsen eller fraværet af divertikler . Den sidste undersøgelse, der blev udført i Østrig af Braunschmid et al. , undersøgte 976 patienter, der deltog i det landsdækkende screeningsprogram for kolorektal cancer i fire medicinske centre mellem 2008 og 2009, og hos hvem der blev fundet divertikler i 290 deltagere (30 %). Ved hjælp af Agachan et al. s scoringssystem for forstoppelse fandt forfatterne, at medianen af forstoppelsesscoren hos patienter med divertikulær sygdom var 3 (interval 0-18), hvilket kan sammenlignes med patienter uden divertikler (median 3, interval 0-20) (p = 0,1073) .

Selv om patientudvælgelsen kan være tvivlsom (det er ofte uklart, om disse undersøgelser indskrev personer, der havde divertikulose eller led af symptomatisk divertikulose), udfordrer disse undersøgelser konceptet om, at fiberfattig kost og forstoppelse bidrager til udviklingen af divertikulose, og åbner døren til nye patofysiologiske koncepter. Neural degeneration med alderen kan også bidrage til forekomsten af divertikulose, da flere undersøgelser tyder på en reduktion af neuroner i plexus myentericus og et fald i antallet af myenteriske gliaceller og interstitielle celler af Cajal hos disse personer. Der er også rapporteret om overfølsomhed over for denervation, og disse abnormiteter i de enteriske nerver kan føre til ukoordinerede sammentrækninger og højt tryk, hvilket kan føre til divertikulose. Den tilknyttede muskelhypertrofi og de ændrede enteriske nerver kan også skyldes remodellering af kolonarkitekturen efter akut inflammation, da talrige dyreforsøg har vist, at disse fund er forbundet med muskelhypertrofi, unormal motilitet , visceral hypersensitivitet og ændret neurokemisk kodning . Sådanne ændringer kan forklare den almindelige udvikling af tilbagevendende mavesmerter og forstyrrede tarmvaner efter akut divertikulitis og fundet af visceral overfølsomhed hos patienter med symptomatisk divertikulose .

Tabel 2 opsummerer data fra de vigtigste undersøgelser, der vurderer betydningen af forstoppelse for divertikulose og divertikuloseforekomst.

Sammenfatning og konklusion

Divertikulose er en almindelig tilstand, der undertiden bliver symptomatisk og kan føre til alvorlige komplikationer. Dens prævalens er højere i den vestlige verden, men den er også stigende i udviklingslandene. Den patofysiologiske hypotese bag divertikulose har ændret sig i de seneste år. Forstoppelse anses ikke længere for at være den vigtigste årsag til divertikulose, men vi må tage hensyn til, at divertikulose sandsynligvis har en multifaktoriel oprindelse, der strækker sig fra strukturelle ændringer af tarmvæggen til mikrobiel dysbiose. De fleste af de mekanismer, der fører til forekomsten, er dog endnu ikke klarlagt, og forekomsten eller vedblivelsen af symptomer er stadig et aktivt debatområde. Der er blevet fremsat en række hypoteser, der spænder fra bakteriel overvækst til tilstedeværelsen af lav grad af inflammation. Der er imidlertid behov for yderligere undersøgelser for at bidrage til at belyse denne almindelige enhed.

Oplysningserklæring

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Author Contacts

Artikel-/publikationsdetaljer

Copyright / Lægemiddeldosering / Ansvarsfraskrivelse

Copyright: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, reproduceres eller udnyttes i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, herunder fotokopiering, optagelse, mikrokopiering eller ved hjælp af et informationslagrings- og informationssøgningssystem, uden skriftlig tilladelse fra udgiveren.
Dosering af lægemidler: Forfatterne og udgiveren har gjort deres yderste for at sikre, at valg og dosering af lægemidler i denne tekst er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
Afvisning: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Forekomsten af reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ethvert ansvar for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.