KONKLUSIONER
De vigtigste resultater af denne undersøgelse er, at 1) størstedelen af ikke-insulinbehandlede type 2-diabetikere har højere end anbefalede plasma-/blodglukoseniveauer og/eller overdrevne glukoseudslag efter måltider; 2) høje postprandiale plasma-/blodglukoseniveauer blev også ofte fundet, når den langsigtede glukosekontrol var tilfredsstillende (HbA1c <7.0%); 3) plasma-/blodglukoseniveauer i løbet af dagen er ikke så stærkt indbyrdes forbundne, som man kunne tro; og 4) HbA1c er mere relateret til præprandiale end postprandiale plasma-/blodglukoseniveauer.
Disse resultater har potentielle implikationer ud fra to forskellige perspektiver. For det første tyder de på, at mange diabetespatienter med tilsyneladende god metabolisk kontrol, som udledes af HbA1c-niveauer <7 % eller af fasteglukoseværdier <6,6 mmol/l (<120 mg/dl), faktisk har høje glukoseniveauer efter måltider og/eller overdrevne glukoseekskursioner i forbindelse med måltiderne, hvorved de når uventet høje plasmaglukoseniveauer. Hos disse personer kan man overveje at anvende medicin, der er særlig effektiv til at dæmpe de postprandiale glukoseekskursioner. For det andet viser de, at overvågning af glukosekontrol og evaluering af behandlingens effektivitet ikke kan begrænses til fastende glukose og/eller HbA1c. Både fasteglukose og HbA1c er nemlig dårlige indikatorer for glukoseniveauer på andre tidspunkter af dagen, især dem, der forekommer i den postprandiale tilstand. Især giver præprandiale glukoseniveauer og HbA1c ikke nogen nøjagtige oplysninger om postprandiale glukosetoppe. Hvis man således sigter mod at kontrollere plasmaglukose ikke kun i fastende tilstand, men i løbet af dagen for at opnå bedre metabolisk kontrol på lang sigt (HbA1c) og minimere risikoen for kroniske diabetiske komplikationer, kan glukoseovervågning ikke begrænses til fastende eller præprandial glukose. Dette kan synes ret indlysende, men det er ikke underbygget af mange rapporter. På den anden side er vores data i overensstemmelse med resultater, der viser, at overvågning og korrektion af fasteglukose udelukkende forbedrer HbA1c kun delvist, som i UKPDS (1), hvorimod overvågning og korrektion af glukoseniveauer hele dagen igennem resulterer i en større reduktion af HbA1c, som i DCCT (2) eller Kumamoto-undersøgelsen (8). Faktisk var forskellen i HbA1c hos patienter under konventionel og intensiv behandling ∼1 % i UKPDS og ∼2 % i DCCT og Kumamoto-undersøgelsen.
Resultaterne af vores undersøgelse tyder på, at glukoseniveauerne i tilstanden efter morgenmad, før frokost, efter frokost, efter frokost, før aftensmad og efter aftensmad ikke blot er en drift af fastende (før morgenmad) glukose, men er resultatet af pancreas β-cellernes evne til at reagere på glukosestimulering og de perifere vævs evne til at bortskaffe glukose efter måltiderne. Som følge heraf kan der kun opnås kontrol med glukoseniveauerne i løbet af dagen ved hjælp af specifikke interventioner, der er rettet mod både fastende og ikke-fastende glukoseniveauer. Vores data tyder f.eks. stærkt på, at størstedelen af patienter med type 2-diabetes kan have en insulinsekretion efter måltider, der er utilstrækkelig til at holde det cirkulerende glukose inden for det ønskede interval. Denne utilstrækkelighed er sandsynligvis den vigtigste faktor, der er ansvarlig for de overdrevne plasma-/blodglukoseudsving efter måltider. Disse personer kan have gavn af brugen af lægemidler, der kan forbedre det unormale insulinrespons på glukose eller genoprette det normale respons.
Vi fandt, at HbA1c var bedre korreleret med præprandiale end postprandiale glukoseniveauer. Desuden var præprandiale, men ikke postprandiale glukoseniveauer uafhængige prædiktorer for HbA1c i multivariate analyser. Disse resultater kan sandsynligvis forklares ved, at der bruges flere timer i de interprandiale og natlige perioder end i de postprandiale faser. Som følge heraf er det gennemsnitlige daglige blodglukose, som er den vigtigste faktor for omfanget af hæmoglobinglykationsprocessen, i højere grad en funktion af de interprandiale og natlige glukoseniveauer end af glukosespidserne efter måltiderne. Vurderingen af HbA1c er således ikke særlig informativ med hensyn til graden af postprandial glukosekontrol. På den anden side var det gennemsnitlige daglige glukoseniveau den stærkeste korrelation til HbA1c, hvilket bekræfter, at glykationsprocessen er en funktion af den gennemsnitlige eksponering for højt glukose.
Fundet af, at præprandiale glukoseniveauer var relateret til HbA1c i højere grad end postprandiale glukoseniveauer, er i modstrid med de resultater, der er rapporteret af Avignon et al. (3). Dette resultat er imidlertid i overensstemmelse med de konklusioner, som et ekspertpanel, der er udpeget af American Diabetes Association til at gennemgå de tilgængelige data om postprandial glukose, er nået frem til (9). Desuden er dette resultat i overensstemmelse med data fra National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III, der dokumenterer, at HbA1c var højere hos personer med fastende, men ikke postchallenge hyperglykæmi sammenlignet med personer med isoleret postchallenge hyperglykæmi (10). Desuden gav de fleste, men ikke alle (11), kliniske undersøgelser, der var baseret på brug af medicin, der var rettet mod postprandial glukose, men som negligerede disse lægemidlers kortsigtede virkning og deres manglende evne til at øge eller give basale insulinniveauer, en reduktion af postprandial glukose, men ændrede ikke HbA1c væsentligt (12,13,14,15).
Nyere undersøgelser tyder på, at postprandiale glukoseniveauer kan udøve en stærkere skadelig virkning på det kardiovaskulære system end fastende glukoseniveauer (16). Det er interessant, at når behandlingen af diabetes udelukkende var rettet mod normalisering af fasteglukose, som i UKPDS, var resultaterne med hensyn til makroangiopati begrænsede (1). Vores konstatering af, at HbA1c i det væsentlige er afhængig af præprandiale glukoseniveauer, kan forklare, hvorfor reduktionen af HbA1c kun havde en marginal effekt på kardiovaskulær sygdom, når kun fastende plasma-/blodglukose blev kontrolleret, som i UKPDS (1) eller Veteran Administration Cooperative Study (17). På den anden side blev der observeret et bedre kardiovaskulært resultat, når det postprandiale glukose også blev kontrolleret, som i Kumamoto-undersøgelsen (8) eller DIGAMI-undersøgelsen (DIGAMI) (Diabetes Mellitus and Insulin Glucose Infusion in Myocardial Infarction (18)). Desuden findes der talrige observationsundersøgelser udført på diabetikere eller i den almindelige befolkning, som dokumenterer, at hyperglykæmi efter en challenge og, ved ekstrapolation, postprandial hyperglykæmi er forbundet med øget kardiovaskulær risiko (19,20,21,22). Desuden understøtter flere eksperimentelle data tanken om, at postprandiale glukosetoppe er skadelige for arterievæggen (23,24,25,26). I denne henseende er det bemærkelsesværdigt, at andre molekyler med proatherogene egenskaber er forhøjede i postprandial tilstand (27).
Hvis de formodede skadelige virkninger af postprandial hyperglykæmi er relateret til den absolutte højde af plasmaglukosetoppen eller størrelsen af plasmaglukoseekskursionen efter måltidet er i øjeblikket svært at opstille hypoteser om. Den første hypotese synes at være mere plausibel, således at den samme plasmaglukosestigning kan være mindre skadelig, når den overlejres på en rimelig glukoseværdi før måltidet. Den alternative hypotese kan dog ikke på forhånd udelukkes, og begge hypoteser skal behandles i specifikke undersøgelser. Disse undersøgelser bør klarlægge, om HbA1c er i stand til udtømmende at repræsentere hyperglykæmi og alle dens skadelige virkninger, og om postprandial hyperglykæmi er en uafhængig medvirkende faktor i patogenesen af kroniske diabetiske komplikationer.
Den manglende stærke korrelation mellem HbA1c og glukoseniveauer på en enkelt dag er et indirekte bevis på, at plasma-/blodglukoseprofilen varierer fra dag til dag, og at 5-6 bestemmelser af plasma-/blodglukose på en enkelt dag, selv om de er mere informative end en sporadisk fastende eller tilfældig glukosebestemmelse, ikke i tilstrækkelig grad kan beskrive daglige glukoseprofiler, der forekommer inden for en 8-10-ugers periode. Der er faktisk gode beviser for, at flere glukosebestemmelser over en periode på flere uger er bedre korreleret med HbA1c end en enkelt eller nogle få glukosebestemmelser på en enkelt dag (28). Vores data indsamlet hos patienter, der blev bedt om at gentage vurderingen af blodglukoseprofilen flere gange i hjemmet i løbet af en periode på 1 måned, er i overensstemmelse med en sådan konklusion.
I gennemsnit var den metaboliske kontrol tilfredsstillende hos de fleste af vores ambulante patienter. Dette resultat er i overensstemmelse med data, der for nylig blev indsamlet hos ∼20.000 type 2-patienter, der blev undersøgt i en italiensk multicenterobservationsundersøgelse. I denne undersøgelse var den gennemsnitlige varighed 8 år, og det gennemsnitlige HbA1c-niveau var 7,0 % (M. Velussi, personlig kommunikation). I denne henseende afviger de italienske type 2-diabetikere fra de engelske patienter i UKPDS, hvis gennemsnitlige HbA1c på 9 år siden diagnosen var ∼8% i gruppen med intensiv behandling (1). Årsagerne til sådanne forskelle er ikke indlysende, men kan omfatte en større opmærksomhed på postprandial glukose. Ikke desto mindre var HbA1c >7% hos mange af de forsøgspersoner, vi undersøgte. Desuden havde de fleste af dem glukoseniveauer efter måltiderne, der var >8,9 mmol/l (160 mg/dl), som er den øvre grænse for postprandiale glukosemål, der er angivet af European Diabetes Policy Group (7). Således havde en betydelig del af de ikke-insulinbehandlede type 2-diabetikere, hvoraf mange havde et tilfredsstillende HbA1c-niveau, faktisk en dårlig glukosekontrol efter måltiderne. Da postprandial hyperglykæmi er en uafhængig risikofaktor for kardiovaskulær sygdom ved type 2-diabetes (16), synes den specifikke periodiske vurdering af postprandial glukose ved type 2-diabetes sammen med måling af fasteglukose og HbA1c at være berettiget.
Patienter behandlet med sulfonylurinstoffer (alene eller i kombination med metformin) viste dårligere metabolisk kontrol og mere markante glukoseekskursioner ved måltider sammenlignet med patienter, der blev behandlet med diæt eller metformin alene. Dette resultat er ikke overraskende, hvis man tager i betragtning, at disse patienter havde en længerevarende diabetes og derfor var i et mere fremskredent stadium af sygdommen. UKPDS viste klart, at den naturlige historie for type 2-diabetes er kendetegnet ved en gradvis forværring af glukosekontrollen (1). Ikke desto mindre dokumenterer vores resultater også klart, at de lægemidler, der i øjeblikket anvendes til behandling af type 2-diabetes, i de fleste tilfælde ikke opfylder målene for diabetesbehandlingen.
Selv om de blev bedt om at følge deres sædvanlige kost på undersøgelsesdagen/-dagene, er det muligt, at de ambulante patienter, som vi undersøgte på diabetesklinikken, havde overholdt deres kost bedre end normalt. Dette kunne have sænket deres postprandiale glukosetoppe og reduceret korrelationen mellem postprandial glukose og HbA1c. Vi fandt imidlertid konsistente resultater hos ambulante patienter, der vurderede glukoseprofiler i hjemmet. Desuden fandt vi, at præprandiale glukoseværdier havde stærkere relationer med HbA1c end postprandiale værdier, da vi retrospektivt undersøgte glukoseprofiler hos de patienter, der regelmæssigt udførte hjemmeblodglukosemåling og viste deres glukosedagbog under de periodiske besøg på Verona-diabetesklinikken (M.M., B.E., upublicerede data). Disse personer havde bestemt ikke holdt mere øje med deres kost.
Sammenfattende synes glukoseovervågning ved type 2-diabetes at være mere kompleks end tidligere antaget, fordi fastende plasmaglukose er et ret dårligt indeks for glukoseniveauet i løbet af dagen. HbA1c synes at give dårlige oplysninger om postprandiale glukoseniveauer, og det giver ingen oplysninger om glukoseekskursioner i forbindelse med måltider. Faktisk har en bemærkelsesværdig stor del af type 2-diabetikerne dårlig glukosekontrol i den ikke-fastende tilstand, hovedsagelig i den postprandiale periode, selv når HbA1c er tilfredsstillende. Disse personer kan have gavn af brugen af medicin, der er specielt egnet til at give en mere fysiologisk insulinprofil efter måltidet. En udtømmende og omfattende beskrivelse af glukoseniveauerne i løbet af dagen bør derfor i betragtning af den risiko, de kan indebære, baseres på overvågning ikke blot af fasteglukose- og/eller HbA1c-niveauerne, men også af glukoseniveauerne på andre tidspunkter af dagen, især i den postprandiale periode. Blodglukosemåling i hjemmet synes at være velegnet til at opfylde dette krav. Kontrol af postprandialt glukose er sandsynligvis nyttig for at opnå et lavere HbA1c-niveau. En mere streng kontrol af postprandial glukose kan også resultere i et bedre resultat ved type 2-diabetes. Resultaterne af interventionsforsøg, der specifikt er designet til at behandle dette spørgsmål, afventes.