METHODS

Patienter i alderen 1-79 år blev prospektivt rekrutteret på Marshfield Clinic i Marshfield, Wisconsin, hvis de søgte lægehjælp for akut luftvejssygdom i løbet af influenzasæsonen. Patienterne var berettiget til influenzatestning, hvis de rapporterede feber, kulderystelser eller hoste af <120 timers (5 dages) varighed. Før de deltog, blev patienterne vurderet af en sundhedsperson uden forbindelse til undersøgelsen. Af etiske årsager blev deltagelse i undersøgelsen begrænset til patienter, der blev evalueret og ikke fik ordineret antiviral behandling.

Efter skriftligt informeret samtykke blev givet, indsamlede en forskningskoordinator en nasal eller nasopharyngeal svaber til influenzatestning ved hurtig antigentest (i 2007-2008) og/eller realtids reverse-transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) (alle sæsoner). Omvendt transskription-PCR blev udført lokalt ved hjælp af Centers for Disease Control and Prevention’s primere og sonder . Resultaterne af hurtigtesten og RT-PCR var normalt tilgængelige inden for henholdsvis 4 og 24 timer. Positive hurtige test blev bekræftet ved RT-PCR. Patienterne blev randomiseret til at modtage oseltamivir eller placebo i forholdet 2:1, og behandlingen blev indledt så hurtigt som muligt efter det første positive resultat.

Personer >88 pund modtog en 75 mg oseltamivir- eller identisk placebokapsel to gange dagligt i 5 dage (10 doser). Børn ≤88 pund modtog en flydende form af oseltamivir i en koncentration på 15 mg/mL eller placebo i standarddosis for vægt. Der blev anvendt separate randomiseringstabeller for kapsel- og suspensionsformuleringer, og sekventielle numre blev tilfældigt tildelt aktivt lægemiddel eller placebo i blokke af 6. Undersøgelseslægemidler blev på forhånd fremstillet i overensstemmelse med randomiseringstabellen og på forhånd mærket med det sekventielle randomiseringsnummer. Compliance blev overvåget ved at bede deltagerne om at rapportere hver indtaget dosis, når de udfyldte symptomrapporter, som er beskrevet nedenfor.

Der blev indsamlet yderligere svaberprøver umiddelbart før (dag 0) og på dag 3 eller 4 efter studielægemiddelindledning. Kun få deltagere var kulturpositive; derfor brugte vi RT-PCR-detektion til at tilnærme os viral udskillelse, idet vi anerkendte, at viral nukleinsyre kan være påviselig i fravær af infektiøst virus.

Hver randomiseret deltager (eller værge) udfyldte en symptomundersøgelse hver morgen og aften pr. telefon eller sikkert online. Rapporteringen fortsatte i mindst 7 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicin eller indtil symptomerne var forsvundet (op til 14 dage). Deltagerne modtog et digitalt oraltermometer og blev instrueret om at måle og registrere deres temperatur morgen og aften. For hver rapporteringsperiode rapporterede deltagerne symptomer på feber, hoste, træthed, tilstoppet næse, hvæsende vejrtrækning, hovedpine, muskelsmerter og ondt i halsen på en skala fra 0 (ingen) til 3 (alvorlig). Symptomscorerne varierede fra 0 (alle symptomer fraværende) til 24 (alle symptomer alvorlige). Hovedpine, ondt i halsen og muskelømhed blev ikke vurderet for børn i alderen <24 måneder, fordi forældrene ikke kunne identificere disse symptomer på pålidelig vis. Brug af decongestanter, antitussiver eller febernedsættende midler blev rapporteret dagligt.

Undersøget blev oprindeligt finansieret for en 2-årig periode (2007-2008 og 2008-2009) med henblik på at tilmelde og randomisere 525 patienter. Denne stikprøvestørrelse blev anslået til at give 80 % power til at påvise en reduktion på 0,6 dage i sygdomsvarighed og en reduktion på 1,2 dage i viral udskillelse blandt oseltamivir mod placebo-modtagere, som indledte behandlingen 48-119 timer efter sygdomsudbruddet. På grund af uforudsete hændelser blev rekrutteringen forlænget over 4 sæsoner, og den tilsigtede stikprøvestørrelse blev ikke nået. I den anden sæson (2008-2009) blev tilmeldingen afbrudt i februar på grund af den høje prævalens af oseltamivir-resistente influenzavirus. Tilmeldinger fra 2008 til 2009 blev udelukket fra denne analyse, og de beskrivende resultater blev offentliggjort separat . I 2009-2010 indtraf H1N1-pandemien i oktober-november, før undersøgelsen var klar til at indskrive deltagere; influenzaen var næsten fraværende, efter at indskrivningen til undersøgelsen begyndte i begyndelsen af december. I 2010-2011 blev tilmeldingen suspenderet midt i sæsonen på grund af udløbet af finansieringen. Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board på Marshfield Clinic og registreret på clinicaltrials.gov (NCT00555893).

Intention-to-treat-analyse blev anvendt til at vurdere resultaterne blandt deltagere med RT-PCR-bekræftet influenza, der tilfældigt blev tildelt en behandlingsgruppe <120 timer efter sygdomsudbruddet, tog ≥1 dosis af den tildelte medicin og udfyldte ≥1 symptomundersøgelse. Alle analyser blev specificeret før afmaskering og stratificeret på baggrund af randomisering/medicinering i forhold til sygdomsvarighed: tidlig behandling (sygdomsvarighed <48 timer) og sen behandling (sygdomsvarighed 48-119 timer). Kaplan-Meier-analyser blev udført for at undersøge tiden til symptomopløsning og PCR-positivitet på dag 3-4 efter randomisering. Symptomløsning blev defineret som indtrædende ved starten af den første 24-timers periode, hvor den samlede symptomscore var ≤2 med intet symptom vurderet højere end mildt (symptomscore på ≤1). Definitionen af symptomopløsning blev ændret en smule før analysen i forhold til den oprindelige protokol, som ikke tog hensyn til den samlede symptomscore. Tiden til symptomopløsning blev beregnet fra randomiseringstidspunktet til symptomopløsning i 12-timers intervaller. Overlevelseskurver for hver behandlingsgruppe blev sammenlignet ved hjælp af log-rank-test, og sammenligninger af overlevelsen på specifikke tidspunkter blev foretaget ved hjælp af metoder beskrevet af Klein og Moeschberger . Begivenheder blev censureret ved den sidste rapporterede undersøgelsesperiode eller 14 dage efter randomisering, alt efter hvad der kom først.

Sprøver til PCR-test efter randomisering var ikke tilgængelige for nogle deltagere (n = 16), og nogle (n = 4) havde leveret prøver flere gange mellem randomisering og dag 3-4 postrandomisering. For at evaluere virusdetektion i de 2 behandlingsgrupper undersøgte vi den estimerede sandsynlighed for RT-PCR-positivitet på dag 3-4 efter randomisering. Deltagerne blev tildelt en time-to-event-værdi på 3,5, hvis de havde et negativt (mislykket) eller positivt (censureret) PCR-resultat på dag 3 eller 4. Sandsynligheden for PCR-positivitet på dag 3-4 blev beregnet på grundlag af overlevelsesfunktionen på tidspunktet 3,5.

Behandlingens virkning på den subjektive symptomværdighed blev vurderet ved hjælp af en maksimal og gennemsnitlig sværhedsgradsscore. Gennemsnitlig sværhedsgradsscore blev beregnet for hver deltager ved at summere symptomværdighedsscorerne for alle rapporteringsperioder fra randomisering til og med den første periode med symptomopløsning, divideret med antallet af rapporteringsperioder. Børn i alderen <24 måneder (n = 5) blev udelukket fra analysen af sygdommens sværhedsgrad, fordi de ikke blev bedt om at rapportere alle symptomer.