Hvorfor bliver vi ældre? Hvornår begynder vi at ældes? Hvad er aldringsmarkøren? Er der en grænse for, hvor gamle vi kan blive? Disse spørgsmål er ofte blevet overvejet af menneskeheden i de sidste par hundrede år. Men på trods af de seneste fremskridt inden for molekylærbiologi og genetik er de mysterier, der styrer menneskets levetid, endnu ikke blevet opklaret.

Mange teorier er blevet foreslået for at forklare aldringsprocessen, men ingen af dem synes at være fuldt ud tilfredsstillende (1). De traditionelle aldringsteorier hævder, at aldring ikke er en tilpasning eller genetisk programmeret. Moderne biologiske teorier om aldring hos mennesker falder i to hovedkategorier: programmerede teorier og teorier om skader eller fejl. De programmerede teorier indebærer, at aldring følger en biologisk tidsplan, måske en fortsættelse af den tidsplan, der regulerer barndommens vækst og udvikling. Denne regulering ville afhænge af ændringer i genekspressionen, der påvirker de systemer, der er ansvarlige for vedligeholdelse, reparation og forsvarsreaktioner. Skade- eller fejlteorierne fremhæver miljømæssige overgreb på levende organismer, der fremkalder kumulative skader på forskellige niveauer som årsag til aldring.

Den programmerede teori har tre underkategorier: 1) Programmeret lang levetid. Aldring er resultatet af en sekventiel til- og frakobling af visse gener, hvor senescens defineres som det tidspunkt, hvor aldersrelaterede underskud manifesterer sig. Dr. Davidovic et al. diskuterer den rolle, som genetisk ustabilitet spiller for aldring og dynamikken i aldringsprocessen (1). 2) Endokrin teori. Biologiske ure virker gennem hormoner for at kontrollere aldringstempoet. Nyere undersøgelser bekræfter, at aldring er hormonelt reguleret, og at den evolutionært bevarede insulin/IGF-1-signalvej (IIS) spiller en nøglerolle i den hormonelle regulering af aldring. Dr. van Heemst diskuterer den potentielle mekanisme, der ligger til grund for IIS og aldringsprocessen(2). 3) Immunologisk teori. Immunforsvaret er programmeret til at falde med tiden, hvilket fører til en øget sårbarhed over for infektionssygdomme og dermed aldring og død. Det er veldokumenteret, at immunforsvarets effektivitet topper i puberteten og derefter gradvist aftager med stigende alder. For eksempel mister antistoffer deres effektivitet, efterhånden som man bliver ældre, og færre nye sygdomme kan bekæmpes effektivt af kroppen, hvilket medfører cellestress og i sidste ende død (3). En dysreguleret immunrespons er faktisk blevet forbundet med hjerte-kar-sygdomme, inflammation, Alzheimers sygdom (AD) og kræft. Selv om der ikke er blevet etableret direkte årsagssammenhænge for alle disse skadelige resultater, er immunsystemet i det mindste indirekte blevet impliceret (4).

Skade- eller fejlteorien omfatter 1) Slidteorien. Celler og væv har vitale dele, der slides op, hvilket resulterer i aldring. Ligesom komponenterne i en aldrende bil, slides dele af kroppen til sidst af gentagen brug, hvilket dræber dem og derefter kroppen. Så slidteorien om aldring blev først introduceret af Dr. August Weismann, en tysk biolog, i 1882, den lyder helt rimelig for mange mennesker selv i dag, fordi det er det, der sker med de mest velkendte ting omkring dem. 2) Levehastighedsteori. Jo større en organismes iltbasalstofskiftehastighed er, jo kortere er dens levetid (5). Selv om teorien om levehastighed om aldring er nyttig, er den ikke helt tilstrækkelig til at forklare den maksimale levetid (6) Dr. Rollo foreslår en modificeret version af Pearls teori om levehastighed, der lægger vægt på den fastforankrede antagonisme mellem vækst (TOR) og stressresistens (FOXO) (7). 3) Tværbindingsteori. Cross-linking-teorien om aldring blev foreslået af Johan Bjorksten i 1942 (8). Ifølge denne teori beskadiger en ophobning af krydsforbundne proteiner celler og væv, hvilket bremser de kropslige processer, der resulterer i aldring. Nyere undersøgelser viser, at krydsbindingsreaktioner er involveret i de aldersrelaterede ændringer i de undersøgte proteiner (9). 4) Teorien om frie radikaler. Denne teori, som først blev introduceret af Dr. Gerschman i 1954, men som blev udviklet af Dr. Denham Harman (10, 11), foreslår, at superoxid og andre frie radikaler forårsager skader på cellens makromolekylære komponenter, hvilket giver anledning til akkumulerede skader, der får celler og i sidste ende organer til at holde op med at fungere. Makromolekyler som nukleinsyrer, lipider, sukkerstoffer og proteiner er modtagelige for angreb fra frie radikaler. Nukleinsyrer kan få ekstra base- eller sukkergrupper, bryde enkelt- og dobbeltstrenge i rygsøjlen og krydsforbinde sig med andre molekyler. Kroppen har nogle naturlige antioxidanter i form af enzymer, som hjælper med at dæmme op for den farlige ophobning af disse frie radikaler, uden hvilke celledødeligheden ville være stærkt forøget, og den forventede levetid ville falde. Denne teori er blevet underbygget af forsøg, hvor gnavere, der blev fodret med antioxidanter, opnåede en højere gennemsnitlig levetid. På nuværende tidspunkt er der imidlertid nogle eksperimentelle resultater, som ikke er i overensstemmelse med dette tidlige forslag. Igor Afanas’evs gennemgang viser, at signalering af reaktive oxygenarter (ROS) sandsynligvis er den vigtigste enzym/genvej, der er ansvarlig for udviklingen af senescens i cellerne og organismens aldring, og at ROS-signalering kan betragtes som en videreudvikling af teorien om frie radikaler i forbindelse med aldring (12). 5) Somatisk DNA-skadeteori. DNA-skader opstår løbende i celler i levende organismer. Mens de fleste af disse skader repareres, ophobes nogle af dem, da DNA-polymeraserne og andre reparationsmekanismer ikke kan rette fejlene lige så hurtigt, som de tilsyneladende produceres. Der er især tegn på, at DNA-skader akkumuleres i pattedyrs celler, der ikke deler sig. Genetiske mutationer opstår og akkumuleres med stigende alder, hvilket får cellerne til at forfalde og fungere dårligt. Især skader på mitokondrie-DNA kan føre til mitokondriel dysfunktion. Derfor er aldring et resultat af skader på den genetiske integritet i kroppens celler.

Siden 1930’erne har man fundet ud af, at begrænsning af kalorier kan forlænge levetiden hos forsøgsdyr (13). Der blev gennemført mange undersøgelser for at forsøge at belyse de underliggende mekanismer. Vores viden er dog fortsat begrænset på det genetiske og molekylære niveau indtil 1990 (14). For nylig har Michael Ristows gruppe fremlagt beviser for, at denne virkning skyldes øget dannelse af frie radikaler i mitokondrierne, hvilket sekundært medfører en øget antioxidantforsvarskapacitet (15). I dette særnummer diskuterer Dr. Shimokawa og Dr. Trindade de seneste resultater om begrænsning af kalorierelaterede gener eller molekyler i gnavermodeller, især om den rolle, som fork head box O-transskriptionsfaktorer, AMP-aktiveret proteinkinase og sirtuiner (især SIRT1) spiller for virkningerne af kalorierestriktion hos gnavere (14).

Nogle neurologiske sygdomme anses for at være i høj risiko med stigende alder, f.eks. AD, som diagnosticeres hos personer over 65 år. Opdagelse af det molekylære grundlag for de processer, der er involveret i deres patologi, eller oprettelse og undersøgelse af aldringsmodelsystemer kan hjælpe os til bedre at forstå aldringsprocessen. I de tidlige stadier er det mest almindeligt anerkendte symptom på Alzheimers sygdom manglende evne til at tilegne sig nye erindringer. Nylige undersøgelser viser, at endogene neurale stamceller i hippocampus i den voksne hjerne kan være involveret i hukommelsesfunktionen (16). Det er konsekvent, at neurale stamcellers funktion i hippocampus falder med stigende aldring (17), men årsagerne hertil er stadig uklare. Det er velkendt, at vedligeholdelse af telomererne synes at være afgørende for, at stamcellefunktionen kan opretholdes i længere tid i organer med omfattende celleomsætning (18). I 1961 teoretiserede Dr. Hayflick, at de menneskelige cellers evne til at dele sig er begrænset til ca. 50 gange, hvorefter de simpelthen holder op med at dele sig (Hayflick-grænseteorien om aldring) (19). Ifølge telomerteorien er det eksperimentelt blevet påvist, at telomerer forkortes ved hver enkelt celledeling (20). Visse celler, f.eks. æg- og sædceller, bruger telomerase til at genoprette telomererne til enden af deres kromosom, hvilket sikrer, at cellerne fortsat kan reproducere sig og fremme artens overlevelse. Men de fleste voksne celler mangler denne evne. Når telomererne når en kritisk længde, holder cellen op med at reproducere sig med en nævneværdig hastighed, og den dør derfor, hvilket i sidste ende fører til hele organismens død. Telomerase kan heller ikke helt forhindre telomerforkortning efter omfattende stamcelledeling, hvilket giver en formodet mekanisme til rettidig begrænsning af stamcellers replikationshistorie og efterfølgende progressivt forfald i forbindelse med opretholdelse af organhomeostase i høj alder (18, 21). En nylig undersøgelse viser, at telomerer forkortes med alderen i neurale stamceller i hippocampus, og at telomerase-deficiente mus udviser reduceret neurogenese samt nedsat neuronal differentiering og neuritogenese (22). Tilsammen viser disse resultater, at der er en sammenhæng mellem hjernens aldring, neurale stamceller og neurologiske sygdomme. Dr. Taupin diskuterer sammenhængen mellem aldring og neurogenese ved at fremhæve den rolle, som voksen neurogenese spiller i patogenesen af neurologiske sygdomme (23).

Overordnet set er der i øjeblikket ingen konsensus om dette spørgsmål, selv om der er blevet foreslået flere teorier om aldring, og der er i øjeblikket ingen konsensus om dette spørgsmål. Mange af de foreslåede teorier interagerer med hinanden på en kompleks måde. Ved at forstå og afprøve de eksisterende og nye aldringsteorier kan det være muligt at fremme en vellykket aldring samt at forlænge menneskehedens levetid.