4. Diskussion

Methotrexat (MTX) er et cytotoksisk antifolatmiddel, der anvendes til behandling af visse typer af hæmatologiske kræftformer, solide tumorer og reumatoid arthritis. HDMTX har mange alvorlige toksiske virkninger, som f.eks. myelosuppression, lever-, nyre- og lungesygdomme (Bleyer, 1977). HDMTX, defineret som en MTX-dosis på >1 g/m2, gives i kombination med doxorubicin og et platinagens i de fleste osteosarkomprotokoller (Ferguson og Goorin, 2001).

Fordelingen af en tredje rumvæske som f.eks. pleuraeffusioner eller ascites er en vigtig kontraindikation for indgift af HDMTX. Tredje rumvæske fører til en forlænget MTX plasmahalveringstid og efterfølgende til forlænget eksponering for MTX, hvilket øger risikoen for toksicitet. Drænage af tredje rumvæske før HDMTX anbefales for at forebygge toksicitet (Fox, 1979).

Mange lægemiddelinteraktioner kan kompromittere sikkerheden ved HDMTX-behandling ved enten at forsinke MTX-eliminationen eller forstærke de negative virkninger. En vigtig lægemiddelinteraktion er samtidig brug af TMP-SMX sammen med MTX; dette er en alvorlig interaktion, som i nogle tilfælde kan være dødelig. TMP-SMX er en synergistisk fast kombination af henholdsvis trimethoprim og sulfamethoxazol i et forhold på 1:5 (Kielhofner, 1990). Både sulfamethoxazol og trimethoprim er syntetiske folatantagonister. Det anbefales at undgå en sådan kombination eller at stoppe TMP-SMX mindst 3 dage før start af MTX (Al-Quteimat og Al-Badaineh, 2013).

Klinisk evidens tyder på, at samtidig brug af MTX (primært i høje doser) med protonpumpehæmmere (PPI’er) såsom omeprazol, esomeprazol og pantoprazol kan nedsætte methotrexatclearance, hvilket fører til forhøjede serumniveauer af methotrexat, hvilket igen potentierer risikoen for MTX-toksicitet. Derfor anbefales det ikke at kombinere MTX med PPI’er som pantoprazol i vores tilfælde; om nødvendigt bør H2-blokkere som ranitidin anvendes alternativt (Bezabeh et al., 2012).

NSAID’er kan nedsætte nyreperfusionen og forårsage en stigning i MTX-serumniveauet med potentiale for toksicitet (Baxter, 2011). MTX er også stærkt proteinbundet og kan fortrænges af NSAID’er (Kavanaugh og Broide, 2009).

I henhold til en nyligt offentliggjort systematisk gennemgang synes det at være sikkert at anvende NSAID sammen med HDMTX, forudsat at der udføres passende overvågning. Anvendelse af antiinflammatoriske doser aspirin bør dog undgås (Colebatch et al., 2012).

Mange caserapporter har indikeret reduktion i MTX-clearance, når NSAID’er anvendes samtidig. Ketoprofen, indometacin, salicylat, ibuprofen, naproxen og diclofenac viste sig at give forskellige niveauer af toksicitet hos patienter, der blev behandlet med MTX (El-Sheikh et al., 2007). I dette tilfælde modtager patienten tramadol, så det er rimeligt at seponere aspirin for at undgå denne interaktion.

HDMTX kan resultere i alvorlig toksicitet, hvis det anvendes uhensigtsmæssigt, så visse forholdsregler bør anvendes for at fremme sikker og effektiv brug af HDMTX. Disse forholdsregler omfatter følgende: