Pertussis eller kighoste er en akut infektionssygdom i luftvejene, der hovedsagelig skyldes Bordetella pertussis og sjældnere Bordetella parapertussis (1). Indtil for to årtier siden var kighoste hos voksne et medicinsk kuriosum (2-4), men med rensningen af specifikke Bordetella-arterantigener, udviklingen af pålidelige enzymimmunoassays, der muliggør en nøjagtig serologisk diagnose, og en bedre forståelse af varigheden af immunitet efter vaccination, er det blevet klart påvist, at B. pertussis er en almindelig årsag til langvarig hoste hos voksne. Forekomsten er faktisk steget gradvist i løbet af det seneste årti hos både voksne og unge. I betragtning af anerkendelsen af betydningen af kighoste som årsag til langvarig hoste hos voksne og fremkomsten af de nye acellulære kighostevacciner er det på tide at gennemgå de nuværende begreber om kighostens patogenese, dens epidemiologi hos voksne og nytten af den forventede virkning af den acellulære vaccine.

Rødderne i navnet kighoste (“per” betyder intensiv eller perniciøs og “tussis” betyder hoste) beskriver rammende de kliniske manifestationer af denne sygdom, der er karakteriseret ved progressiv, gentagen paroxysmal hoste med relativt mindre systemiske lidelser. Udtrykket “kighoste” stammer fra den karakteristiske, inspiratoriske kighoste, der ofte ses hos børn. Sygdommen blev første gang nævnt i England i det 16. århundrede, men sygdommen blev først klart beskrevet af Sydenham i det 17. århundrede (5). Det var først i 1906, at Bordet og Gengou isolerede det ætiologiske agens fra luftvejene hos de ramte børn (6).

B pertussis og B parapertussis er ikke bevægelige, gramnegative coccobaciller, som er blandt de mindste bakterier og måler mindre end 1 µm i bredde og længde. I de seneste år er der fremkommet mange oplysninger om de virulensfaktorer, der produceres af B pertussis, om reguleringen af deres ekspression og om deres molekylære virkningsmekanismer. Virulensfaktorerne hos B. pertussis er for nylig blevet gennemgået (7), og der vil kun blive givet en kort beskrivelse heraf. Vigtige virulensfaktorer omfatter adhesiner, adenylatcyklase (AC)-toksin, tracheal cytotoksin (TCT) og pertussistoksin (PT). Adhesiner eller agglutinogener (herunder filamentøst hæmagglutininin, pertactin og fimbriae) og muligvis TCT og PT giver en redundant række af interaktioner med ciliede respiratoriske epithelceller, der begynder i nasopharynx og går ned i de dybere regioner af tracheobronchietræet (8). FHA synes at formidle bindingen af B-pertussis til flere celletyper via interaktion med specifikke integriner på celleoverfladen og er en komponent i de fleste acellulære vacciner. Pertactin er et ydre membranprotein, der bidrager til bindingen og er blevet inkluderet i de nye acellulære vacciner. Fimbriae er også involveret i bindingen til celleoverfladen, men først på et senere tidspunkt i processen. På grund af redundansen af de adhesiner, der binder sig til celleoverfladen, og PT’s og TCT’s bidrag til bindingsprocessen har det været vanskeligt at fastlægge den præcise rækkefølge af begivenhederne og den relative rolle, som hver af faktorerne spiller i den infektiøse proces.

Efter ekspressionen af adhæsionsfaktorerne menes den timede og regulerede produktion af proteinekotoksiner og TCT at være det molekylære grundlag for de kliniske manifestationer af kighoste (9). Produktionen af AC-toksin, TCT og PT har dybtgående virkninger på værten, og sidstnævnte foreslås at være den vigtigste faktor, der er ansvarlig for det karakteristiske kliniske billede af pertussis. AC-giften fra B-pertussis er også et hæmolysin og har evnen til at katalysere produktionen af meget høje niveauer af cyklisk AMP, som har en dybtgående virkning på fagocytternes antibakterielle funktioner. Dette toksin fremkalder også apoptose i makrofager og andre celler. Den molekylære struktur af TCT, som er et nedbrydningsprodukt fra peptidoglykanlagets genanvendelsesproces, er blevet bestemt (10) og har evnen til at forårsage stase af cilier og dødelige virkninger på respiratoriske epitelceller. På molekylært plan inducerer TCT interleukin-1-produktion og nitrogenoxidsyntase. PT tilhører en gruppe af bakterielle ribosyltransferaser, der har evnen til at ændre specifikke værtsproteiner, især værtscellens G-proteiner, gennem hæmning af signaltransduktion. På grund af dens virkning på flere målceller forårsager den en række forskellige virkninger (7). Intratracheal indgift af rene Bordetella species-organismer og PT-deficiente Bordetella species-organismer i en rottemodel peger på, at PT spiller en rolle i induktionen af hoste i forbindelse med kighoste (11,12). Den langvarige varighed af hoste understøtter, at der er tale om et langtidsvirkende toksin. PT har andre biologiske virkninger, herunder induktion af lymfocytose, sensibilisering over for histaminvirkninger og forøgelse af glukoseudnyttelsen. Det er endnu ikke helt afklaret, om PT virker alene i sin patogene rolle, eller om det kræver andre faktorer eller promotorer. PT indgår som en komponent i alle acellulære kighostevacciner.

Kighoste er en sygdom med verdensomspændende udbredelse. En stor del af kendskabet til dens epidemiologi og naturlige historie blev opnået i den tidlige del af 1900-tallet, inden den første vaccine blev introduceret i slutningen af 1940’erne. Den forekommer hele året, og angrebsfrekvensen er i høj grad styret af intimiteten og hyppigheden af eksponering af modtagelige personer. Angrebsraten inden for familien for modtagelige personer blev ofte rapporteret til at være så høj som 70-80 %, hvilket er i overensstemmelse med, at der er tale om et meget smitsomt middel. Sygdommen var ikke kun endemisk, men havde også epidemiske højdepunkter hvert andet til femte år. I tiden før vaccinen blev det rapporteret, at den gennemsnitlige angrebsrate i USA var 157/100 000 indbyggere. Men da det anslås, at kun 18 % af alle tilfælde blev indberettet, var den justerede angrebsrate betydeligt højere, nemlig 872/100 000 indbyggere. Mellem 60 % og 80 % af tilfældene blev rapporteret hos børn under fem år, og mindre end 3 % af tilfældene fandt sted hos personer på 15 år eller derover (5). Kighoste var en vigtig årsag til spædbørnsdødelighed, og dødsraten toppede på et tidspunkt med 4,3/1000 indbyggere. Kighoste i den voksne befolkning i tiden før vaccinen blev anset for at være ualmindelig og havde ofte mindre alvorlige symptomer. Dette kan sandsynligvis tilskrives gentagne udsættelser for kighoste som barn og ung, hvilket har ført til en høj immunitet hos voksne. Betydningen af voksne som reservoirer for Bordetella-arter blev imidlertid understreget i flere publikationer, og Cherry (5) præsenterede et uddrag af en vignette fra Luttingers originale beskrivelse af “Pertussis Pete” fra 1916. I løbet af flere ugers ophold hos forskellige slægtninge spredte han kighoste til flere børn, inden han tog til Italien efter at have meldt sig til hæren.

I tiden efter vaccinen blev forekomsten af kighoste reduceret dramatisk, men den forblev på et lavt niveau af endemicitet med fortsatte cyklende epidemiske perioder. Denne observation tydede på, at immunisering kontrollerede sygdommen, men ikke nødvendigvis cirkulationen af organismen i befolkningen. I tiden efter vaccinen er der også sket et skift i den højeste sygdomsalder i forhold til tiden før vaccinen. I USA fra 1982 til 1997 viste kighosteangrebshyppigheden i USA en beskeden stigning, og et væsentligt bidrag blev anset for at være resultatet af en faktisk stigning i kighoste hos voksne eller i det mindste en øget anerkendelse i denne population (13). En nylig undersøgelse af et udbrud af kighoste i Vermont, USA, viste, at 23 % af tilfældene blev fundet hos personer på 20 år eller derover (14). Den rapporterede forekomst af kighoste hos unge i Massachusetts, USA, steg fra 13/100 000 indbyggere i 1989 til 121/100 000 indbyggere i 1996; den steg også hos voksne fra 0,4/100 000 indbyggere til 6/100 000 indbyggere i samme tidsrum (14). Data fra Centers for Disease Control and Prevention viste, at andelen af alle rapporterede tilfælde, der opstod hos personer på 10 år eller derover, steg fra 13 % i 1980 til 47 % i 1998 (14). Det var ikke alle disse stigninger, der blev anset for at være forbundet med forbedret anerkendelse og rapportering. I disse og andre rapporter om forekomsten af kighoste hos voksne (15-21) omfattede de almindelige kendetegn paroxysmer af hoste og hoste, der varede i mere end to uger. Det er således klart, at voksne sandsynligvis udgør flertallet af patienter med B-pertussis og det største reservoir for infektion.

Indkomsten af kighoste i Canada faldt også dramatisk efter indførelsen af helcellevaccinen, men har været stigende i det seneste årti (22,23), på trods af høj vaccinationsdækning hos børn under syv år. I 1990’erne var den gennemsnitlige årlige incidens 24/100.000 indbyggere for personer i alderen 10-19 år og 2,7/100.000 indbyggere for personer på 20 år og derover. Tre canadiske undersøgelser anslog, at den sekundære angrebsfrekvens af kighoste hos unge og voksne ved husstandskontakt varierede mellem 11 % og 18 % for personer i alderen 18-29 år og 8 % og 33 % for personer på 30 år eller derover (24-26). Det er for nylig blevet anslået, at 10-25 % af de canadiske unge og voksne er modtagelige for kighoste (27). Forklaringen på disse resultater er aftagende immunitet hos dem, der havde modtaget helcellevaccinen i barndommen, en nedgang i den population, der kan have erhvervet naturlig infektion med længerevarende immunitet, forbedringer i diagnosticering og overvågning og mulige genetiske ændringer i de nuværende stammer sammenlignet med de B-pertussis-stammer, som den oprindelige helcellevaccine blev fremstillet af.

Søgningen efter mindre reaktogene vacciner til spædbørn og børn førte til udviklingen af de acellulære kighostevacciner, som indeholder et eller flere oprensede proteiner fra kighosteorganismen, herunder PT, FHA, pertactin og fimbriale agglutinogener. Disse præparaters sikkerhed og immunogenecitet blev i første omgang påvist hos voksne, inden de blev givet til spædbørn og børn (28-36). Disse undersøgelser banede vejen for brugen af acellulære vacciner som boostervaccination til ældre børn og voksne. Den canadiske nationale rådgivende komité for vaccination har for nylig udsendt anbefalinger om brug af en acellulær kighostevaccine til voksne, som er kombineret med tetanus- og difteri-toksoider (27). Disse anbefalinger blev fremsat i erkendelse af, at der kun foreligger få data om effekten af en booster-dosis af et acellulært præparat af en kighostevaccine på epidemiologien af kighoste. Den kombinerede tetanus-diphteria-acellulære kighostevaccine, som er det første produkt af denne type, der er godkendt i Canada, anbefales i øjeblikket som erstatning for den sædvanlige tetanus-diphteria-booster-dosis, der anvendes hos tidligere vaccinerede voksne og unge på 12 år og derover. Vaccinen anbefales ikke til en primær serie. Målet er at reducere den morbiditet og dødelighed, der er forbundet med kighosteinfektion i Canada. Det er interessant at diskutere, om den nye kombinerede vaccine bør tilbydes universelt til voksne med 10 års mellemrum med mulighed for at reducere reservoiret af voksne bærere og overførsel til spædbørn og børn, eller om selektive målrettede programmer (dagplejere, sundhedspersonale) ville være mere omkostningseffektive. Efterhånden som der fremkommer nye data, bør svarene på disse spørgsmål blive tilgængelige for at vejlede de politiske beslutningstagere om de bedste muligheder på befolkningsbasis. Uanset hvilke foranstaltninger der træffes, er det mindre sandsynligt, at den stigende forekomst af kighoste, der er konstateret i de seneste to årtier, vil fortsætte, og forhåbentlig vil der ikke på ny dukke “kighostepest” op i den medicinske litteratur.