The Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica (Pregabalin og Gabapentin Prospektiv klinisk forsøg til behandling af iskias): A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS) er et dobbeltblindet, randomiseret, dobbeltdummy, cross-over forsøg, der sammenligner PGB med GBP til behandling af CS (fig. 1). Der blev opnået etisk godkendelse fra den lokale forskningsetiske komité, og undersøgelsen er blevet registreret i Australian and New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR, 12613000559718). Undersøgelsesprotokollen følger Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) statement (Additional file 1), og en SPIRIT-figur og et CONSORT-diagram findes i fig. 1 og 2.

Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) figur for Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica (Prospektivt klinisk forsøg med Pregabalin og Gabapentin til behandling af iskias): A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS). HLOC Health Locus of Control Scale

Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) flowdiagram for Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS)

Deltagere og rekruttering

Deltagere med unilateral CS vil blive rekrutteret fra fremmøde på en specialiseret neurokirurgisk klinik på et stort tertiært hospital beliggende i Townsville, Australien. Undersøgelsesspecialisterne, der består af neurokirurgerkonsulenter, vil foretage en medicinsk evaluering for at indhente relevant medicinsk og medicinsk historie og screene patienten i forhold til kriterierne for at komme i betragtning. Denne indledende intervention vil omfatte baseline-scoringer for VAS, ODI og HLOC. Patienten vil derefter blive henvist til forsøgsapotekeren, som vil være uafhængig af behandlerteamet, med henblik på samtykke og underskrift af dokumentet om informeret samtykke.

Patienterne anses for at være støtteberettigede, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

• Smerter, der kun stråler ud i det ene ben til, ved eller under knæniveau

• Magnetisk resonansbilleddannelse/computertomografi-bekræftet iskias forårsaget af en degenerativ tilstand (f.eks, degenerativ diskusprolaps, knoglesporevækst, degenerativ skoliose)

• Naiv til PGB og brug af GBP

• Alder 18 år eller ældre

• Tilstrækkelig forståelse af det engelske sprog eller tolkebistand til rådighed til at gennemføre studiets behandling og vurderinger

Begrænset medicinering, herunder analgetika og CNS-dæmpende midler til centralnervesystemet (paracetamol, NSAID’er og opioider), kan fortsættes, så længe medicindosis har været stabil i 30 dage før undersøgelsens start.

Patienter vil blive udelukket, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

• Gravid eller ammende kvinder eller kvinder, der planlægger undfangelse i løbet af undersøgelsesperioden

• Patientens historie eller laboratorieresultater, der tyder på tilstedeværelse af arvelig neuropati eller neuropati, der kan tilskrives andre årsager (hypothyreose, vitamin B12-mangel, bindevævssygdom, amyloidose, toksisk eksponering)

• Større organsystem-sygdom, diabetisk kardiovaskulær autonom neuropati med abnormitet i sympathovagal balance, baseline postural hypotension på mere end 20 mmHg

• Specifikke kontraindikationer for PGB eller GBP (allergi over for eller betydelig nedsat nyrefunktion); PGB og GBP udskilles begge overvejende renalt, så patienter med en estimeret kreatininclearance < 60 ml/minut vil blive udelukket

• Andre neurologiske lægemidler, såsom serotonin-genoptagelseshæmmere (paroxetin, fluoxetin), dobbelte (serotonin og noradrenalin) genoptagelseshæmmere (venlafaxin), benzodiazepiner, antikonvulsive lægemidler (valproinsyre, carbamazepin), antipsykotiske lægemidler (clozapin, olanzapin, risperidon) eller medicin mod bipolar lidelse (lithium)

• Personer med en diagnose af kræft, demens, alvorlig psykisk sygdom eller anden tilstand, som i væsentlig grad vil reducere evnen til at give samtykke og/eller gennemføre programmet fuldt ud

• Diabetiske og/eller HIV-relaterede neuropatier

Hvis en patient er egnet, vil den ublindede uafhængige forsøgsapoteker indhente informeret samtykke og underrette forskerteamet. Deltageren vil derefter blive randomiseret, og farmaceuten vil udlevere og rådgive om forsøgsmedicinen og arrangere besøgsaftaler med påmindelser. På dette tidspunkt bekræfter farmaceuten de baseline-data, der blev indsamlet ved det første besøg eller efterfølgende pr. telefon, inden deltageren begynder at tage forsøgsmedicin. Efter indsamling af baseline-data vil forskeren instruere deltageren om at bryde forseglingen på medicinpakken og begynde at tage forsøgsmedicinen i henhold til doseringsvejledningen. På dette tidspunkt anses deltageren for at være blevet inkluderet i undersøgelsen.

For at sikre konsistens vil forskerne i undersøgelsen sikre, at protokollen følges, og at der føres tilsyn med god klinisk praksis. Praktiserende læger vil kunne henvise samfundspatienter til forsøget via et hotline-kontaktnummer for forsøgsspecialister, hvorved patienten screenes af en forsøgsspecialist for at sikre konsistens i tilmeldingen.

Randomisering og blindning

Ved forsøgsapotekeren (uden blindning) genereres en randomiseringskode ved hjælp af en computerafledt permuteret blok med varierende blokstørrelsessekvens. Fremstilling og tilberedning af medicinkapslerne vil blive udført af et eksternt anlæg, der er akkrediteret for god fremstillingspraksis. Den ikke-blindede farmaceut vil være involveret i fremstillingen af medicinsættene i overensstemmelse med randomiseringsskemaet. Rækkefølgen vil følge et 2 × 2 sekventielt design, hvorefter deltagerne først vil modtage PGB og derefter GBP (eller omvendt) på en dobbeltblindet måde. På grund af variationen i den regelmæssige doseringshyppighed mellem lægemidlerne (PGB to gange dagligt, GBP tre gange dagligt) vil undersøgelsens medicinpakker indeholde tre flasker hver, der svarer til doseringstidspunkterne morgen, frokost og aften, for at opretholde blinding. Medicinpakninger tilhørende PGB-armen vil indeholde placebo som frokostdosis, idet alle lægemidler ikke kan skelnes fra hinanden. Randomiseringsskemaet vil blive holdt skjult for andre forskere. Placebokapsler vil have samme udseende som de aktive kapsler. Randomiseringsprocessen vil sikre skjult tildeling og blinding af specialisten, deltageren og resultatbedømmeren.

Studiebehandling

Deltagerne vil blive randomiseret til at påbegynde behandling med enten PGB eller GBP. Som følge af cross-over-metoden vil deltagerne få mulighed for at opleve både PGB og GBP, og vi forudser ringe eller ingen overførselsvirkninger (på mellemlang eller lang sigt) efter udskylningsperioden. Vi mener, at inkorporering af en selvstændig placeboarm er uetisk i forsøg, hvor der rekrutteres deltagere med moderate til svære smerter.

Startdosis af PGB er 150 mg en gang dagligt i den første uge. Dette vil blive titreret til deltagerens optimale dosis op til maksimalt 300 mg to gange dagligt, afhængigt af deres fremskridt og tolerance på hvert dosisniveau. Startdosis for GBP er 400 mg en gang dagligt i den første uge. Denne dosis vil blive titreret til deltagerens optimale dosis op til maksimalt 800 mg tre gange dagligt, afhængigt af deltagerens fremskridt og tolerance på hvert dosisniveau. Disse doser er baseret på nationale anbefalinger fra Australian Medicines Handbook . I studiets standarddoseringsregime (tabel 1) forventer vi en 4-ugers titreringsperiode, hvorefter den maksimalt tolererede dosis for hver deltager vil blive opretholdt i 4 uger, før den første studiemedicin ophører som forberedelse til udvaskning. Udvaskningsperioden mellem behandlingsfaserne vil vare 1 uge, hvilket er tilstrækkeligt for disse lægemidler, da de har en kort halveringstid (5-7 timer). Doseringen af enten PGB eller GBP kan ændres på et hvilket som helst tidspunkt i PAGPROS på grundlag af effektivitet og/eller SE’er ved kommunikation mellem undersøgelsesspecialisten og undersøgelsesapotekeren. Den maksimale behandlingsperiode er 8 uger .

Titrerings- og doseringsskemaet er baseret på anbefalinger fra klinisk praksis og medicineringsretningslinjer såsom Australian Medicines Handbook og produktets ordineringsinformation. Begge lægemidler har potentiale for negative neurologiske SE’er, og derfor vil en langsom stigning i dosis bidrage til at mindske denne risiko for deltagerne og øge overholdelsen af forsøgsprotokollen. Samtidig vil dosis inden udvaskning blive reduceret gradvist i stedet for at blive stoppet brat, hvilket yderligere mindsker sandsynligheden for medicineringsuheld for deltagerne (og øger compliance).

Ud over PGB eller GBP kan deltagerne fortsætte med sideløbende medicinering (herunder analgetika), så længe doseringen har været stabil i 30 dage før påbegyndelse af undersøgelsesperioden. Disse sideløbende medikamenter vil blive nøje overvåget og registreret i case report formularen (CRF). Lægemidler til NP omfatter antidepressiva, selektive serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmere, topisk lignocain og andre antikonvulsive lægemidler . Det skal bemærkes, at denne praksis er helt i overensstemmelse med NICE-UK-retningslinjerne, hvori det hedder, at når der ved tillæg af andenlinjemidler til analgetisk kontrol (f.eks. GBP og PGB) “tilskyndes til overlapning med førstelinjemidler for at undgå nedsat smertekontrol”. Så vidt vi ved, er der kun én prospektiv kohorteundersøgelse, der har afspejlet denne praksis med GBP i CS . Deltagerne bør dog ikke tage sideløbende medicin, der kan resultere i en negativ interaktion med PGB eller GBP, herunder medicin, der kan øge risikoen for overdreven sedation (f.eks. benzodiazepiner) . Ingen andre smerteinterventioner vil være tilladt i hele undersøgelsesperioden; hvis det anses for nødvendigt, vil sådanne patienter blive trukket ud af PAGPROS.

Deltagelse i PAGPROS er helt frivillig, og deltagerne kan til enhver tid afbryde deres deltagelse uden forklaring eller fordomme. Det kan f.eks. overvejes at ophøre med at deltage i PAGPROS, hvis deltagerne ønsker at undersøge muligheden for andre behandlinger, herunder anden medicinering eller andre interventioner (se ovenfor). I nogle tilfælde kan deltagerne finde ud af, at startdosis af enten PGB eller GBP, selv om den er effektiv, giver uønskede SE’er . I sådanne tilfælde kan det være nødvendigt med en lavere dosis, i det mindste i en periode. Da dette ikke kan imødekommes inden for den nuværende PAGPROS-protokol, vil sådanne patienter blive fjernet fra undersøgelsen, og deres data vil blive analyseret efter intention-to-treat-principperne (ITT); de kan dog stadig indgå i en prospektiv kohorte til parallelundersøgelse.

Dataindsamling

Dataindsamling vil blive foretaget af undersøgelsens forskere via telefon, e-mail eller online ved baseline (før medicinering påbegyndes) og i ugerne 4, 8, 10, 14 og 18. Dataindsamling i uge 10 vil fungere som den sekundære cross-over-basislinje til analyseformål. Data vil blive indtastet i CRF’er af specialuddannet personale. Hver deltager vil modtage op til syv personlige eller telefoniske konsultationer med forsøgsapotekeren for at påbegynde behandlingen, overvåge fremskridtene og justere dosis af forsøgsmedicinen i løbet af de 8 ugers behandlingsperioder. Disse besøg vil også omfatte en medicinsk evaluering og indsamling af primære og sekundære resultater. Deltagerne vil modtage sædvanlig neurokirurgisk behandling uafhængigt af og parallelt med PAGPROS.

Brugen af tidligere og fortsat smertestillende medicin vil blive indsamlet ved baseline. Overholdelse af studiemedicin vil blive dokumenteret ved hjælp af en selvrapporteret daglig medicindagbog og ved at tælle den returnerede medicin sammenlignet med det ordinerede regime som registreret af forsøgsapotekeren. Deltagerne vil blive bedt om at returnere brugt og ubrugt forsøgsmedicin ved hvert besøg.

Dataintegritet og analyse

Integriteten af forsøgsdata vil blive overvåget ved regelmæssigt at gennemgå datafiler for udeladelser og fejl. Vi vil foretage dobbelt dataindtastning af de primære og de vigtigste sekundære resultater. Kilden til eventuelle uoverensstemmelser vil blive undersøgt og løst. Elektroniske data vil blive opbevaret på en sikker server, og papirkopier vil blive låst inde i et skab. Data vil kun være tilgængelige for forskere, og deltagernes fortrolighed vil blive opretholdt gennem sikker password-beskyttet datalagring under og efter PAGPROS.

Data vil blive afidentificeret før statistisk analyse, som vil blive udført på et ITT-grundlag. Datafordelingens normalitet vil blive vurderet, og der vil blive udført passende parametriske (Student’s t-test eller variansanalyse) eller ikke-parametriske (Wilcoxon signed-rank-test, Wilcoxon rank-sum-test) test for forskelle mellem grupperne. Statistisk signifikans vil blive vurderet ved p < 0,05. Subgruppeanalyser kan blive inddraget og overvejet i takt med udviklingen af PAGPROS. Der vil blive foretaget en time-to-event-analyse ved hjælp af Kaplan-Meier-estimater for VAS-scorerne i uge 8 og uge 18. Manglende data vil blive behandlet ved hjælp af en enkelt imputeringsmetode, hvor den sidste observation vil blive fremført og anvendt som erstatning for den manglende værdi. Denne metode er den foretrukne metode til at erstatte manglende data, fordi den er konservativ, giver et passende skøn over variationen i resultatet og sandsynligvis ikke vil give en skævhed i retning af den alternative hypotese . En alternativ tilgang til manglende data kan være anvendelse af en longitudinal mixed-effects model, der er indarbejdet i analyserne.

Samplestørrelse

Vi antager, at GBP i løbet af en 8 ugers behandlingsperiode vil reducere smerter på VAS-skalaen med gennemsnitligt 4,5 point fra (7,5 til 3,0) i henhold til den historiske litteratur . Vi forudsiger, at PGB vil vise mindst den samme fordel. Vi antager, at PGB vil vise overlegenhed i forhold til GBP ved en mindst 20 % bedre relativ reduktion i VAS-score med en resulterende reduktion på 5,4 (fra 7,5 til 2,1) point i forhold til baseline. Denne relative reduktion på 20 % er baseret på den gennemsnitlige reduktion af smertesymptomer sammenlignet med placebo for indirekte sammenligninger . Den relative reduktion anvendes, fordi den ofte er mere imponerende, og også for at tage højde for tilfælde af en lavere end forventet hændelsesfrekvens, hvilket ville sænke den absolutte risikoreduktion.

Hvis den sande forskel i middelværdierne for begge undersøgelsesarme er 0,9 med en SD på 1,2, skal vi for at påvise dette relative fald i smerte på 20 % mellem GBP og PGB undersøge 30 patienter (15 pr. behandlingsarm) for at forkaste nulhypotesen med 80 % effekt. Den type I-fejlsandsynlighed, der er forbundet med denne test af nulpunktet, er 0,05. Hvis man antager en frafaldsprocent på 20 %, vil den samlede stikprøvestørrelse være 38 patienter (19 pr. behandlingsarm). Vi har valgt denne store effektstørrelse og konservative SD på grundlag af anekdotiske og specialisternes erfaringer med denne patientgruppe. Fordelene ved cross-over-metoden er tydelige med den lille stikprøvestørrelse, der er nødvendig, fordi hver deltager fungerer som sin egen kontrol. Hvis der var tale om et konventionelt parallelt undersøgelsesdesign, ville der være behov for en stikprøvestørrelse på ca. 100 deltagere. Vi anslår forsigtigt, at hvis der kan rekrutteres to personer om ugen, vil undersøgelsens varighed være ca. 1,5 år.

Bivirkninger og overvågning

Potentielle risici ved både PGB og GBP er blevet undersøgt grundigt på grund af deres anvendelse ved neuropatiske tilstande. Disse risici er blevet minimeret ved hjælp af vores udelukkelseskriterier. Eventuelle SE’er vil blive overvåget ugentligt under opfølgende telefonopkald og undersøgelser. Der vil blive foretaget en nøje overvågning af andre neurologiske smertestillende lægemidler ved hjælp af patientdagbøger. SE’er blev kvantificeret i en seneste metaanalyse, og i betragtning af de sjældne SE’er for begge lægemidler og deres sandsynlige effektivitet, og de potentielle fordele opvejer risiciene i denne undersøgelse .

I rekrutteringsperioden kan et overvågningsbesøg være relevant. Den ansvarlige monitor vil være en specialist i neurokirurgi, som ikke er involveret i gennemførelsen af forsøget, og som er formand for hospitalets patientsikkerhedsudvalg. Formålet med overvågningen er som følger:

• At sikre, at forsøget gennemføres i overensstemmelse med protokollen og gældende retningslinjer og bestemmelser

• At verificere kildedata i forhold til data på CRF’en og i databasen

• At kontrollere sikkerheden af lagrede data

• At bekræfte, at samtykkeprocessen, godkendt af Townsville Hospital Human Research Ethics Committee, er blevet fulgt, og at se et tilfældigt udsnit af originale underskrevne samtykkeformularer

• At gennemgå alle alvorlige bivirkninger (SAE’er)

Interim datamonitorering vil finde sted internt med henblik på gennemgang af sikkerhed og SE’er. Forsøget kan stoppes, hvis der påvises flere skader på patienterne. Pocock-grænsen vil blive anvendt som stopregel, hvorefter der efter hvert sæt af 2n patientsvar til i alt “K” ser på dataene. “2n” patientbesvarelser betyder, at der vil være mindst 2 foreløbige analyser, hvorved stopreglen kan håndhæves. Dette vil være en gruppesekventiel tilgang, hvor den kritiske grænse (p < 0,018) vil blive fastsat ved hvert kig.

En uønsket hændelse er forekomsten eller forværringen af et uønsket tegn, symptom eller medicinsk tilstand, der opstår efter forsøgets start, selv om hændelsen ikke anses for at være relateret til forsøgslægemidlet. Enhver SAE (defineret som en hændelse, der er livstruende eller resulterer i død, hospitalsindlæggelse eller betydelig invaliditet) skal straks indberettes til de relevante myndigheder (studievejleder, etisk komité, data- og sikkerhedsovervågningsudvalg). Hvis der er mistanke om en potentiel sammenhæng mellem forsøgslægemidlet og en SAE, er det indiceret at ophæve blinding af behandlingstildelingen, og deltageren vil blive trukket tilbage fra PAGPROS.

Abnormale laboratorieværdier eller testresultater udgør kun bivirkninger, hvis de fremkalder kliniske tegn eller symptomer, anses for klinisk signifikante eller kræver behandling. Forekomsten af uønskede hændelser skal eftersøges ved ikke-direktive spørgsmål til patienten ved hvert besøg i løbet af undersøgelsen. Uønskede hændelser kan også påvises, når patienten frivilligt anmelder dem under eller mellem besøg eller ved fysiske undersøgelser, laboratorieprøver eller andre vurderinger.

Alle bivirkninger registreres som følger:

• Sværhedsgrad: mild, moderat eller alvorlig

• Sammenhæng med forsøgslægemidlet: formodet/ikke formodet

• Duration

• Fortsættelse til en SAE

Alle uønskede hændelser vil blive behandlet på passende vis. De foranstaltninger, der træffes for at behandle den uønskede hændelse, skal registreres. En SAE er defineret som følger:

• Dødelig eller livsfarligtruende

• Giver anledning til vedvarende eller betydelig invaliditet/inkompetence

• Er en medfødt anomali/fødselsdefekt

• Kræver indlæggelse på hospital eller forlængelse af eksisterende indlæggelse

For at sikre patientens sikkerhed, vil alle SAE, uanset den formodede årsagssammenhæng, der opstår efter, at patienten har givet informeret samtykke, og indtil 7 dage efter, at patienten har stoppet sin deltagelse i undersøgelsen, blive noteret ved hurtig indberetning til Townsville Hospital and Health Service Human Research Ethics Committee.

Modifikation af protokollen

Alle ændringer af protokollen, der kan påvirke undersøgelsens udformning og gennemførelse, vil kræve en formel protokolændring. En sådan ændring skal aftales af undersøgelsens investigatorer og godkendes af den lokale etiske komité, inden den gennemføres. Når ændringerne er godkendt, vil de blive meddelt de relevante parter.