S SSRI’er som fluoxetin (det ikke-brandede navn for Prozac), der allerede i vid udstrækning er ordineret som antidepressiva, er blevet mere og mere accepteret i de seneste 20 år til behandling af præmenstruelt syndrom (PMS).
Nyere forskning har givet os en idé om, hvordan disse lægemidler gør dette, hvilket bør bane vejen for en forbedret behandling.
SSRI’er, der er en forkortelse for selektive serotonin-genoptagelseshæmmere, menes at virke ved at øge niveauet af serotonin, en neurotransmitter, der videresender information mellem nerveceller i hjernen. Når en besked er blevet sendt, optages serotonin igen, men SSRI’er forhindrer dette i at ske, så der bliver mere af stoffet tilbage i hjernen. Da serotonin er forbundet med godt humør, anvendes det i vid udstrækning til behandling af depressive og angstlidelser.
I behandlingen af PMS synes disse lægemidler imidlertid at gøre noget andet i stedet, idet de hæmmer et enzym, der er involveret i metabolismen af æggestokkenes steroidhormon progesteron.
Premenstruelle lidelser
De fleste kvinder har oplevet nogle af symptomerne på PMS, som omfatter irritabilitet, angst, træthed, søvnforstyrrelser og en øget smertefølsomhed, som en normal del af deres menstruationscyklus. Mens omkring en fjerdedel søger behandling for det mere løst definerede præmenstruelle syndrom, skønnes det, at 5 % af kvinderne oplever en alvorlig og invaliderende form kaldet præmenstruel dysforisk lidelse (PMDD) i løbet af deres reproduktive år.
Vi ved, at PMS skyldes ændringer i hormonproduktionen i æggestokkene i løbet af menstruationscyklussen, især den ca. ti-dobbelte stigning i progesteron efter ægløsning efterfulgt af et kraftigt fald i dets udskillelse i ugen før menstruation. Det er vigtigt at bemærke, at dette hurtige fald i progesteronudskillelsen i æggestokkene ledsages af et fald i dets metabolit allopregnanolon, et steroid, der virker som et stærkt beroligende og beroligende middel.
Med andre ord gennemgår præmenstruelle kvinder en tilbagetrækning fra det indre beroligende middel allopregnanolon. Dette er en vigtig medvirkende faktor i PMS.
Så hvordan behandler man det?
Hvis PMS skyldes cyklisk ovarieaktivitet, så er en mulig kur at stoppe ægløsningen. Det er naturligvis det, der sker ved graviditet, og en interessant idé er, at PMS udviklede sig for at drive kvinder væk fra et ufrugtbart parbinding.
Der findes lægemidler, som også forhindrer ægløsning, men hvis de anvendes på lang sigt, kræver de yderligere behandling med syntetiske hormoner for at erstatte de manglende østrogener og progesteron fra æggestokkene. Så er der præventionssteroider, som kan undertrykke ægløsningen og give en vis lindring af PMS, men symptomerne kan vende tilbage i løbet af abstinensblødningsperioden.
Erstatningsbehandling med progesteron er også problematisk, da dette kan forværre symptomerne og gøre nogle patienter døsige, sandsynligvis på grund af progesteronets metabolisme til for store mængder af det beroligende allopregnanolon.
Brug af fluoxetin
En ideel behandling af PMS ville være et lægemiddel, som bremser faldet i allopregnanolon mod slutningen af menstruationscyklussen. Det ser ud til at være sådan, at fluoxetin virker. Behandling med fluoxetin og andre SSRI’er kan øge koncentrationen af allopregnanolon i rotte- og musehjerner, et respons, der kan ses inden for en time og ved doser, der er lavere end dem, der kræves for at hæmme genoptagelsen af serotonin. Lave doser af SSRI’er kan også øge allopregnanolon i menneskehjerner.
En nylig undersøgelse på hunrotter viste, at lave doser fluoxetin, som ikke blokerede genoptagelsen af serotonin, men som øgede allopregnanolon i hjernen, også forhindrede udviklingen af PMS-lignende symptomer. Interessant nok blokerede de også stigningen i excitabiliteten af hjernekredsløb, der medierer reaktioner på frygt.
Fluoxetin virker på en biokemisk switch
Ovariet og hjernen omdanner progesteron til allopregnanolon i to trin, der begge kontrolleres af enzymer. I det første trin omdannes progesteron til et steroid kaldet 5α-dihydroprogesteron – en inaktiv forløber. Det andet trin reguleres af et enzympar, hvoraf det ene omdanner denne prækursor til allopregnanolon, mens det andet omdanner allopregnanolon tilbage til den inaktive prækursor. Niveauet af allopregnanolon styres altså af balancen mellem disse modsatrettede aktiviteter – i bund og grund en biokemisk switch.
I rottehjerner blokerer fluoxetin det enzym, der omdanner allopregnanolon tilbage til den inaktive forløber. Det har også den samme virkning på det menneskelige enzym. Så fluoxetin skulle afbøde det præmenstruelle fald i allopregnanolon.
Køns- og aldersforskelle
Hvis fluoxetin forhøjer allopregnanolon i hjernen på denne måde, kan vi forstå, hvorfor yngre kvinder i den reproduktive alder, med regelmæssige udsving i allopregnanolon, er mere følsomme over for SSRI end mænd, som producerer kontinuerligt lave niveauer af dette steroid.
Denne kønsforskel kan observeres hos rotter. Faktisk er der voksende beviser fra dyreforsøg for, at forhøjelsen af allopregnanolon i hjernen kan være en vigtig del af det antidepressive respons på SSRI’er.
Hævelsen af allopregnanolon i hjernen fra kun lave doser fluoxetin forklarer også, hvorfor kvinder med PMS reagerer så hurtigt – inden for to dage – på dette lægemiddel. I modsætning hertil kan fulde antidepressive reaktioner på større doser fluoxetin, som ændrer hjernens serotoninfunktion, tage op til to måneder.
Der er derfor et grundlag her for behandling af PMS med lave doser af SSRI’er, der gives med mellemrum for at reducere bivirkningerne ved disse lægemidler, som omfatter kvalme, diarré, anoreksi, søvnløshed, træthed og seksuel dysfunktion. Opdagelsen af et allopregnanolon-metaboliserende enzym som et mål betyder, at vi også kan håbe på udvikling af mere specifikke lægemidler til behandling af PMS.