Klik her for at administrere e-mail-advarsler
Klik her for at administrere e-mailadvarsler
Tilbage til Healio
Back to Healio
Med snesevis af vacciner mod respiratorisk syncytialvirus og monoklonale antistoffer under udvikling er mange eksperter enige om, at det næste årti endelig kan bringe nye værktøjer til at forebygge dette vigtige globale luftvejspatogen.
Infectious Diseases in Children spurgte fire eksperter – Pedro A. Piedra, MD, professor i virologi, mikrobiologi og pædiatri ved Baylor College of Medicine; Jennifer E. Schuster, MD, MSCI, specialist i pædiatriske infektionssygdomme ved Children’s Mercy Kansas City og assisterende professor i pædiatri ved University of Missouri-Kansas City School of Medicine; John V. Williams, MD, leder af afdelingen for pædiatriske infektionssygdomme på UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh, og Peter F. Wright, MD, professor i pædiatri på Geisel School of Medicine i Dartmouth – hvem der ville have størst gavn af en RSV-vaccine og hvorfor.
For at få mere at vide om udviklingen af RSV-vaccine kan du læse vores forsidehistorie.
Piedra: RSV er det vigtigste globale luftvejspatogen, der rammer børn under 5 år, og er den vigtigste årsag til lungebetændelse og bronchiolitis hos små børn. Næsten halvdelen af dødsfaldene forekommer hos børn under 6 måneder, og de fleste RSV-relaterede hospitalsindlæggelser sker inden for de første 6 måneder af livet og topper i den anden og tredje måned, hvor moderens antistoffer er ved at falde.
Siden opdagelsen i 1956 har epidemiologiske undersøgelser hurtigt identificeret RSV som en vigtig luftvejspatogen hos små børn. I midten af 1960’erne blev de første større vaccineforsøg gennemført med en formalininaktiveret, alunudfældet RSV-vaccine, som resulterede i øget respiratorisk sygdom hos børn under 2 år ved efterfølgende infektion med RSV. Dette fænomen med øget luftvejssygdom dæmpede i mange år begejstringen for at udvikle RSV-vacciner til spædbørn.
I løbet af de efterfølgende 60 år er der sket en stor videnforøgelse inden for epidemiologi, patogenese, immunologi, molekylær virologi og reguleringsvidenskab for RSV, som har ført vaccinologien op på et nyt niveau. Store mængder RSV-specifikke neutraliserende antistoffer, der administreres enten som IV-immunoglobulin eller som monoklonalt antistofpræparat, har vist sig at være effektive til forebyggelse af alvorlig RSV-infektion hos spædbørn. Disse kliniske forsøg gav en køreplan for immuniseringsstrategier, der var rettet mod spædbørn i de første seks måneder af deres levetid ved hjælp af moderens immunisering eller anvendelse af meget potente monoklonale antistoffer.
Den maternelle immuniseringstilgang med en RSV-F-vaccine er i øjeblikket ved at afslutte et fase 3-forsøg hos gravide mødre for at beskytte spædbørn mod RSV-infektion i de nedre luftveje (LRTI) med hypoxæmi i mindst de første 90 dage af livet. Resultaterne af en foreløbig effektanalyse forventes at foreligge i begyndelsen af 2019. I et fase 2b-forsøg evalueres et meget potent monoklonalt antistof med forlænget halveringstid hos raske præmature spædbørn, der er mellem 29 og 35 ugers gestationsalder og går ind i deres første RSV-sæson, med henblik på at forebygge medicinsk ledsaget RSV LRTI.
Andre vaccinetiltag rettet mod småbørn er i den tidlige fase (fase 1) af den kliniske udvikling med levende RSV-vacciner eller i den senere fase (fase 2) af den kliniske udvikling med en rekombinant vektorvaccinetilgang.
Dette er lovende tider, idet RSV-vacciner og meget potente monoklonale antistoffer med forlænget halveringstid er nået frem til den sene fase af den kliniske udvikling til forebyggelse af RSV LRTI hos spædbørn. Der er stor entusiasme for, at disse interventioner vil vise sig at være veltolereret, sikre og yderst effektive mod moderat til alvorlig RSV-sygdom hos raske spædbørn. Desuden skal disse produkter, hvis de godkendes af de regulerende myndigheder, gøres økonomisk overkommelige og have lige adgang for det globale samfund til forebyggelse af RSV-relateret dødelighed og morbiditet hos spædbørn.
Schuster: RSV er en af de hyppigste årsager til akut luftvejssygdom hos både børn og voksne over 65 år, og virussen cirkulerer årligt. Primær infektion forekommer typisk hos spædbørn og småbørn, men reinfektion kan forekomme hele livet, og voksne er også i risiko for RSV-relateret morbiditet og mortalitet. RSV er et velegnet mål for udvikling af vaccine på grund af de årlige epidemier, reinfektion gennem hele livet og høj morbiditet og mortalitet blandt en bred vifte af værter, herunder små børn og ældre voksne. Mange vacciner er i øjeblikket under forsøgsbehandling.
Den største indvirkning af RSV-sygdom forekommer hos små børn. Hos børn under 5 år er RSV årsag til mere end 2 millioner ambulante besøg og mere end 57 000 hospitalsindlæggelser om året. Størstedelen af de inficerede ambulante og indlagte børn er under 24 måneder gamle, og antallet af hospitalsindlæggelser er i gennemsnit 5,2 pr. 1.000 børn. De fleste børn, der indlægges på hospitalet med RSV-infektion (66-79 %), var tidligere raske, hvilket tyder på, at en effektiv vaccine sandsynligvis vil være til stor gavn for alle småbørn ud over højrisikobørn, f.eks. børn med præmaturitet eller underliggende hjerte- og lungesygdomme. Vaccinationen skal dog starte tidligt i spædbarnsalderen for at give optimal beskyttelse til småbørn.
Maternal immunisering er en alternativ strategi med fokus på at beskytte de yngste spædbørn. Børn under 6 måneder har den højeste rate af hospitalsindlæggelser (17 pr. 1 000 børn), og hospitalsindlæggelsesraten fortsætter med at stige, efterhånden som alderen falder. De højeste hospitalsindlæggelsesrater forekommer hos børn under 1 måned – en population, som ikke ville have gavn af immunisering af spædbørn, men som kan have gavn af immunisering af mødre. RSV-antistof overføres effektivt fra moderen til spædbarnet transplacentært efter moderens infektion, så passiv immunitet fra moderens RSV-vaccination, i lighed med moderens kighostevaccination, kan være beskyttende for spædbørn, der er for unge til at modtage en RSV-vaccinserie til spædbørn. Desuden er RSV en af de vigtigste årsager til feberagtig akut infektion i de nedre luftveje hos gravide kvinder. Derfor kan immunisering af mødre være en fordelagtig strategi ved at give både aktiv og passiv immunitet til henholdsvis mor og barn.
Og selv om RSV almindeligvis opfattes som en børnesygdom, har voksne en høj sygelighed og dødelighed, idet der årligt forekommer 177.000 hospitalsindlæggelser og 14.000 dødsfald hos voksne på 65 år eller derover. Hos ældre og højrisikovoksne er sygdomsbyrden hos indlagte patienter rivaliserende med influenza A; i en stor kohorte krævede 15 % af RSV-inficerede patienter intensiv behandling, og 8 % døde. Ældre og højrisikovoksne er således fortsat en anden gruppe, der kan have gavn af en RSV-vaccine.
Dette er en spændende tid på RSV-området. Med mange nye vacciner under udvikling er vi ved at komme tættere på at få et effektivt middel mod denne sygdom. Der er dog behov for yderligere epidemiologiske undersøgelser for at bestemme de optimale målgrupper for disse forebyggende foranstaltninger.
Williams: Den alvorligste sygdom som følge af RSV forekommer hos meget små spædbørn og højrisikobørn, f.eks. børn, der er født for tidligt eller har astma eller hjertesygdomme, voksne over 65 år, der kan have underliggende helbredstilstande, og immunsvækkede patienter.
Der er flere forskellige patientgrupper, der lider af alvorlig og dødelig RSV-sygdom, men en del af udfordringen er, at én vaccintype ikke kan beskytte alle disse forskellige grupper på grund af forskellige immunresponser.
Den højeste alder for hospitalsindlæggelse for RSV hos ellers raske spædbørn i USA er omkring 2 til 3 måneders alderen. Disse spædbørn vil være en vigtig gruppe, der skal beskyttes. Den bedste fremgangsmåde er sandsynligvis vaccination af moderen, som det er tilfældet med tetanus og kighoste. I disse tilfælde vaccinerer vi ikke spædbørnene, men mødrene under graviditeten.
Ældre spædbørn og børn med risikofaktorer, herunder hjerte- og lungesygdomme, medfødte hjertesygdomme, astma og cystisk fibrose, kan modtage forskellige vacciner senere i løbet af det første leveår. Denne gruppe ville begynde vaccinationer mellem 2 og 6 måneders alderen.
Den anden store risikogruppe, som bør være målgruppe for en vaccine, er ældre voksne med underliggende sundhedsproblemer som emfysem og hjertesygdomme. Det er en voksende gruppe, efterhånden som babyboomerne går på pension, og vi får flere og flere ældre voksne.
Og selv om der kan være behov for forskellige vacciner for disse forskellige grupper, er der præcedens for dette. Et eksempel er vaccinen mod helvedesild til ældre voksne, som har været markedsført i flere år. Det er i det væsentlige en mere potent version af skoldkoppevaccinen til børn.
Det er sandsynligt, at vaccinen til ældre voksne vil være anderledes end den vaccine, der ville blive udviklet til børn, og det er meget muligt, at der kunne være to eller tre forskellige vacciner.
For at beskytte de yngste spædbørn har man brug for en vaccine, der kan bruges sent i graviditeten. Sikkerheden er ekstremt vigtig på grund af graviditet. Levende vacciner anvendes typisk ikke til gravide kvinder.
Derimod kan en levende vaccine hos ældre spædbørn eller voksne være mere effektiv end en ikke-levende eller en dræbt vaccine.
Ældre voksne har muligvis brug for en mere potent og stærkere vaccine end yngre spædbørn og børn, i lighed med vaccinen mod helvedesild. Den anden udfordring ved udvikling af en vaccine til ældre voksne er, at denne befolkningsgruppe har været smittet med RSV i hele deres liv, så der er udviklet en vis immunitet, men ikke nødvendigvis nok til at beskytte dem. Dette kan påvirke udviklingen af en vaccine til denne befolkningsgruppe.
Sammenfattende har de vigtigste målgrupper for RSV-vaccine betydeligt forskellige immunresponser og sikkerhedsproblemer; derfor er det sandsynligt, at der kan være behov for to eller tre forskellige vacciner og vaccinationsstrategier.
Flere virksomheder gennemfører vaccineforsøg lige nu, hvoraf flere er i fase 1 og 2 og mindst én er i fase 3-udvikling. Det er muligt, at en godkendt vaccine kan være på markedet inden for 5 år, men det er sandsynligt, at en vaccine vil være tilgængelig inden for 10 år
Wright: Hvem bør være målgruppen? Det afhænger af den endelige formulering af den vellykkede vaccine. Vi har ikke nogen vacciner, der har vist sig at virke på nuværende tidspunkt.
Med hensyn til en universel vaccinstrategi undersøges flere scenarier. Et er immunisering af moderen alene. Et andet er immunisering af spædbørn, og et tredje er en kombineret immunisering af mor og barn.
En strategi kunne være immunisering af mor alene for at forsøge at øge antistofniveauet hos spædbarnet efter fødslen og forhindre mere alvorlig sygdom. Den anden ville være at vaccinere spædbørn direkte i en forholdsvis ung alder, fordi de fleste hospitalsindlæggelser for RSV sker inden for de første 6 måneder af livet, og mange af dem inden for de første 3 måneder af livet.
Den tredje ville være at kombinere immunisering af mor og barn, hvor en mor ville blive immuniseret i tredje trimester af graviditeten, således at hendes antistofniveau på fødselstidspunktet til gengæld ville blive overført til barnet over placentaen. Spædbarnets antistofniveau ville være højere i de første to måneder af livet, hvilket menes at give beskyttelse mod mere alvorlig RSV-sygdom. Derefter gives der en vaccine til spædbørn for at øge deres immunitet yderligere.
Den universelle vaccinationsstrategi ville være baseret på, hvilken tilgang der er den mest effektive.
Der kunne være plads til mere end én vaccine eller én strategi, men i sidste ende ville en af disse vaccinationsstrategier vise sig at være den mest effektive. Og det ville blive den foretrukne vaccinetilgang.
Der vil sandsynligvis gå mindst 10 år, før vi har en vaccine, der er godkendt og anvendes regelmæssigt. Vi vil få at vide betydeligt tidligere, om en af disse vaccinetilgange virkelig vil være effektiv. Men de efterfølgende skridt, herunder større forsøg til bestemmelse af sikkerhed og produktionskapacitet i USA og måske globalt, vil tage tid.
Da RSV-sygdom er næsten universel hos små børn, idet ca. 50 % af børnene bliver smittet i det første leveår, er der et meget stort antal af dem, der er syge på en af tre måder. De kræver et besøg af deres børnelæge, de kommer på skadestuen eller bliver indlagt på hospitalet.
Dette er en sygdom, som ganske forudsigeligt forekommer meget sæsonbestemt, i vintermånederne i USA. Andre steder i verden kan RSV-sæsonen variere. Der er anerkendte risikofaktorer, herunder præmaturitet og underliggende kardiovaskulær sygdom, som påvirker risikoen for mere alvorlig sygdom.
Og selv om RSV ikke er en almindelig årsag til dødelighed i USA, har den en betydelig økonomisk og medicinsk byrde på baggrund af hyppigheden af sygdommen.
- CDC. Respiratorisk syncytialvirusinfektion (RSV). Tendenser og overvågning. https://www.cdc.gov/rsv/research/us-surveillance.html. Tilgået august. 27, 2018
- Chu HY, et al. J Clin Virol. 2017;doi:10.1016/j.jcv.2017.08.017.
- ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT02624947. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02624947. Tilgået den 29. august 2018.
- Falsey AR, et al. N Engl J Med. 2005;doi:10.1056/NEJMoa043951.
- Hall CB, et al. Pediatrics. 2013;doi:10.1542/peds.2013-0303.
- Hall CB, et al. N Engl J Med. 2009;doi:10.1056/NEJMoa0804877.
- Hause AM, et al. J Infect Dis. 2018;doi:10.1093/infdis/jiy167.
ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT02878330. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02878330. Tilgået den 29. august 2018.
Disclosures: Piedra rapporterer, at han modtager støtte og fungerer som videnskabelig rådgiver for Novavax; modtager støtte fra Janssen; er medlem af data- og sikkerhedsovervågningsrådet for Pfizer; fungerer som videnskabelig rådgiver for AstraZeneca og Sanofi-Pasteur; og fungerer som rådgiver for Merck. Schuster oplyser, at hun forventer at modtage forskningsstøtte til RSV-relaterede kliniske forsøg fra Janssen og Merck. Williams oplyser, at hun er medlem af det videnskabelige rådgivende udvalg for Quidel Corporation og medlem af et uafhængigt udvalg til overvågning af data for GlaxoSmithKline. Wright oplyser, at hun er konsulent i de videnskabelige bestyrelser for flere virksomheder, der arbejder på at udvikle en RSV-vaccine, herunder GlaxoSmithKline og Sanofi Pasteur.
Klik her for at administrere e-mail-advarsler
Klik her for at administrere e-mailadvarsler
Tilbage til Healio
Tilbage til Healio