Leverlobulus er dannet af parenkymceller, dvs. hepatocytter og ikke-parenkymale celler. I modsætning til hepatocytter, der optager næsten 80 % af det samlede levervolumen og udfører størstedelen af de mange leverfunktioner, er ikke-parenchymale leverceller, der kun bidrager med 6,5 % af levervolumenet, men 40 % af det samlede antal leverceller, lokaliseret i vævets sinusoidale kompartment. Væggene i den hepatiske sinusoid er beklædt af tre forskellige celletyper: sinusoidale endothelceller (SEC), Kupfferceller (KC) og hepatiske stellatceller (HSC, tidligere kendt som fedtlagrende celler, Ito-celler, lipocytter, perisinusoidale celler eller A-vitaminrige celler). Desuden er der ofte intrahepatiske lymfocytter (IHL), herunder pitceller, dvs. leverspecifikke naturlige dræberceller, til stede i det sinusoidale lumen. Det er i stigende grad blevet erkendt, at mange hepatocytfunktioner både under normale og patologiske forhold reguleres af stoffer, der frigives fra nærliggende ikke-parenkymale celler. Leverens sinusoidale endothelceller udgør foringen eller væggen af den hepatiske sinusoid. De har en vigtig filtreringsfunktion på grund af tilstedeværelsen af små fenestrationer, der tillader fri diffusion af mange stoffer, men ikke af partikler af chylomikronernes størrelse, mellem blodet og hepatocytoverfladen. SEC har en enorm endocytisk kapacitet for mange ligander, herunder glykoproteiner, komponenter af den ekstracellulære matrix (ECM; f.eks. hyaluronat, kollagenfragmenter, fibronectin eller chondroitinsulfatproteoglykan), immunkomplekser, transferrin og ceruloplasmin. SEC kan fungere som antigenpræsenterende celler (APC) i forbindelse med både MHC-I- og MHC-II-begrænsning med den deraf følgende udvikling af antigenspecifik T-celle-tolerance som følge. De er også aktive i sekretionen af cytokiner, eicosanoider (dvs. prostanoider og leukotriener), endothelin-1, nitrogenoxid og visse ECM-komponenter. Kupfferceller er intrasinusoidalt placerede vævsmakrofager med en udpræget endocytisk og fagocytisk kapacitet. De er i konstant kontakt med partikulært materiale fra tarmen og opløselige bakterieprodukter, så man kan forvente, at de aktiveres på et lavere niveau end tærskelværdien i den normale lever. Hepatiske makrofager udskiller potente mediatorer af inflammationsreaktionen (reaktive oxygenarter, eicosanoider, nitrogenoxid, kulilte, TNF-alpha og andre cytokiner) og kontrollerer således den tidlige fase af leverinflammation og spiller en vigtig rolle i det medfødte immunforsvar. Kupffercellers høje eksponering for bakterieprodukter, især endotoxin (lipopolysaccharid, LPS), kan føre til en intensiv produktion af inflammatoriske mediatorer og i sidste ende til leverskade. Ud over de typiske makrofagaktiviteter spiller Kupffercellerne en vigtig rolle i udrensningen af senescente og beskadigede erytrocytter. Levermakrofager modulerer immunresponser via antigenpræsentation, undertrykkelse af T-celleaktivering fra antigenpræsenterende sinusoidale endotelceller via parakrine virkninger af IL-10, prostanoider og TNF-alpha og deltagelse i udviklingen af oral tolerance over for bakterielle superantigener. Desuden udskiller Kupffer-cellerne under leverskader og inflammation enzymer og cytokiner, der kan skade hepatocytter, og er aktive i remodelleringen af den ekstracellulære matrix. Hepatiske stellatceller er til stede i det perisinusoidale rum. De er kendetegnet ved rigelige mængder intracytoplasmatiske fedtdråber og tilstedeværelsen af velforgrenede cytoplasmatiske processer, som omslutter endotelceller og udgør en dobbelt foring for sinusoidet. I den normale lever lagrer HSC A-vitamin, kontrollerer omsætningen af ekstracellulær matrix og regulerer sinusoidernes kontraktilitet. Akut skade på hepatocytter aktiverer transformationen af hvilende stellatceller til myofibroblastlignende celler, der spiller en central rolle i udviklingen af inflammatorisk fibrotisk respons. Pit-celler repræsenterer en leverassocieret population af store granulære lymfocytter, dvs. naturlige dræberceller (NK-celler). De dræber spontant en række tumorceller på en MHC-ubegrænset måde, og denne antitumoraktivitet kan forstærkes ved sekretion af interferon-gamma. Ud over pit-celler indeholder den voksne lever andre subpopulationer af lymfocytter såsom gamma-delta-T-celler og både “konventionelle” og “ukonventionelle” alfa-beta-T-celler, hvoraf sidstnævnte indeholder leverspecifikke NK-T-celler. Udviklingen af metoder til isolering og dyrkning af de vigtigste levercelletyper har gjort det muligt at påvise, at både ikke-parenkymale og parenkymale celler udskiller snesevis af mediatorer, der udøver flere parakrine og autokrine virkninger. Eksperimenter med samkulturer og analyser af virkningerne af konditionerede medier på kulturer af en anden levercelletype har gjort det muligt at identificere mange stoffer, der frigives fra ikke-parenkymale leverceller, og som tydeligvis regulerer nogle vigtige funktioner hos nabohepatocytter og ikke-hepatocytter. Til de vigtigste mediatorer, der er involveret i den intercellulære kommunikation i leveren, hører prostanoider, nitrogenoxid, endothelin-1, TNF-alpha, interleukiner og kemokiner, mange vækstfaktorer (TGF-beta, PDGF, IGF-I, HGF) og reaktive oxygenarter (ROS). Paradoksalt nok er levercellers samarbejde bedre forstået under visse patologiske forhold (dvs. i eksperimentelle modeller for leverskader) end i normal lever på grund af muligheden for at sammenligne den cellulære fænotype under in vivo- og in vitro-betingelser med funktionerne i det skadede organ. Reguleringen af A-vitaminmetabolismen er et eksempel på den fysiologiske rolle, som cellulær cross-talk spiller i den normale lever. Størstedelen (op til 80 %) af kroppens samlede A-vitamin lagres i leveren som langkædede fedtsyreestere af retinal, der fungerer som hovedkilde til retinoider, som udnyttes af alle væv i hele kroppen. Hepatocytter er direkte involveret i optagelsen af chylomikronrester fra blodet og i syntesen af retinolbindende protein, som overfører retinol til andre væv. Mere end 80 % af leverens retinoider lagres imidlertid i lipiddråberne i hepatiske stellatceller. HSC er i stand til både at optage og frigive retinol afhængigt af kroppens retinolstatus. Det er blevet konstateret, at aktiviteten af nogle af de vigtigste enzymer i vitamin A-metabolismen er mange gange højere pr. proteinbasis i stellatceller end i hepatocytter. Trods fremskridt i forståelsen af de to celletypers rolle i det hepatiske retinoidmetabolisme er det endnu ikke fuldt ud klarlagt, hvordan retinoiderne bevæger sig mellem parenkymcellerne, stellatcellerne og blodplasmaet. Den sinusoidale blodgennemstrømning reguleres i vid udstrækning af hepatiske stellatceller, som kan trække sig sammen på grund af tilstedeværelsen af glat muskel alfa-actin. De vigtigste vasoaktive stoffer, der påvirker indsnævring eller afslapning af HSC, stammer både fra fjerne kilder og fra nabohepatocytter (kulilte, leukotriener), endothelceller (endothelin, nitrogenoxid, prostaglandiner), Kupfferceller (prostaglandiner, NO) og stellatcellerne selv (endothelin, NO). Det cellulære krydstalk, der afspejles i den finjusterede modulering af sinusoidal sammentrækning, bliver forstyrret under patologiske forhold som f.eks. endotoxæmi eller leverfibrose gennem overskudssyntese af vasoregulerende forbindelser og inddragelse af yderligere mediatorer, der virker parakrint. Leveren er en vigtig kilde til visse vækstfaktorer og vækstfaktorbindende proteiner. Selv om hepatocytter syntetiserer hovedparten af insulinlignende vækstfaktor I (IGF-I), kan også andre typer af ikke-parenkymale leverceller producere dette peptid. Cellespecifik ekspression af forskellige IGF-bindende proteiner, der er observeret i rotte- og menneskeelever, giver mulighed for specifik regulering af hepatisk IGF-I-syntese ikke kun af væksthormon, insulin og IGF-I, men også af cytokiner, der frigives fra aktiverede Kupffer- (IL-1, TNF-alpha, TGF-beta) eller stellatceller (TGF-alpha, TGF-beta). Hepatiske stellatceller kan påvirke omsætningen af hepatocytter gennem syntese af potente positive såvel som negative signaler såsom hhv. hepatocyt-vækstfaktor eller TGF-beta. Selv om hepatocytter tilsyneladende ikke producerer TGF-beta, et plejotropisk cytokin, der syntetiseres og udskilles i latent form af Kupffer- og stellatceller, kan de bidrage til dets virkning i leveren ved intracellulær aktivering af latent TGF-beta og udskillelse af den biologisk aktive isoform. Mange mediatorer, der når leveren under inflammatoriske processer, såsom endotoksiner, immunkomplekser, anaphylatoksiner og PAF, øger glukoseproduktionen i den perfunderede lever, men gør det ikke i isolerede hepatocytter, idet de virker indirekte via prostaglandiner frigivet fra Kupffercellerne. I leveren modulerer prostaglandiner, der syntetiseres fra arachidonsyre hovedsageligt i Kupffer-celler som reaktion på forskellige inflammatoriske stimuli, hepatisk glukosemetabolisme ved at øge glykogenolysen i tilstødende hepatocytter. Frigivelsen af glukose fra glykogen understøtter den øgede efterspørgsel efter energibrændsel fra inflammatoriske celler såsom leukocytter og muliggør desuden en øget glukoseomsætning i sinusoidale endothelceller og Kupfferceller, hvilket er nødvendigt for et effektivt forsvar af disse celler mod invaderende mikroorganismer og oxidativt stress i leveren. Leukotriener, et andet oxidationsprodukt af arachidonsyre, har vasokonstriktive, kolestatiske og metaboliske virkninger i leveren. En transcellulær syntese af cysteinylleukotriener (LTC4, LTD4 og LTE4) fungerer i leveren: LTA4, et vigtigt mellemprodukt, syntetiseres i Kupfferceller, optages af hepatocytter, omdannes til det potente LTC4 og frigives derefter i det ekstracellulære rum og virker parakrint på Kupffer- og sinusoidale endothelceller. Hepatocytter er således målceller for eicosanoidernes virkning og stedet for deres omdannelse og nedbrydning, men kan ikke direkte oxidere arachidonsyre til eicosanoider. (RESUMÉ AFKORTET)