Differentieringen af TH fra MGD er vigtig af tre grunde. For det første anbefales en bilateral gonadectomi så hurtigt som muligt hos alle personer med MGD, der indeholder Y-kromosom-materiale. Der er ingen fordel ved at udsætte operationen, fordi ca. en tredjedel af patienterne med MGD udvikler gonadoblastom i løbet af 1. til 4. årti af livet (3), og fordi 30 % af gonadoblastomerne er overvokset af mere ondartede kimcelletumorer, såsom germinom, endodermal sinustumor, umodent teratom, embryonalt karcinom eller choriocarcinom (2, 3). I TH kan det dog kun være hensigtsmæssigt at fjerne den modsatte gonade fra det tildelte køn og at foretage en biopsi af det resterende gonadevæv med henblik på histologisk vurdering. For det andet er kønsbestemmelse af afgørende betydning for behandlingen af patienter med TH, fordi disse patienter normalt ikke har andre udviklingsmæssige misdannelser, og der kan således opnås normale seksuelle og reproduktive funktioner ved korrekt behandling og kønsbestemmelse i en ung alder (4). Efter fjernelse af den testikulære del af en ovotestis får ca. 38 % af TH-patienter med karyotype 46,XX menstruation i 14-årsalderen (5); der er også beskrevet ægløsning (6) og vellykket fødsel (8, 9, 10, 11). Derimod er det vigtigt, at der foretages bilaterale gonadectomier hos patienter med MGD, inden patienten når puberteten, ikke kun for at forhindre udvikling af maligne tumorer, men også for at undgå virilisering, hvis patienten skal opdrages som kvinde. Hos de tre patienter med MGD i vores undersøgelse er de kontralaterale differentierede gonader imidlertid blevet bevaret under nøje klinisk opfølgning indtil patienternes pubertet, således at de kan opdrages som mænd. For det tredje er visse medicinske problemer, såsom mangelfulde immunoglobulinniveauer, aberrant knogleudvikling af strukturer i det indre øre og kardiovaskulære og nyreanomalier, mere almindelige hos MGD-patienter end hos TH-patienter; derfor bør patienter med MGD modtage mere lægelig opmærksomhed (1, 3).
For en differentialdiagnose er kromosomale konstitutioner ikke nyttige. Forskellige typer kromosomale abnormiteter er blevet beskrevet i tilfælde af TH, såsom 46,XX; 46,XY; 46,XX/46,XY; 46,XX/46,XY; 45X/46,XY; og andre (5, 6, 7, 8, 8, 9, 10, 11). MGD-tilfælde har også heterogene kromosomale ændringer, men er normalt kendetegnet ved en karyotype 45,X/46,XY; 45,X/47,XYY; eller 46,XY (12). Patogenesen for TH og MGD er stadig uklar, men nyere undersøgelser viser, at kønsbestemmelse ikke er baseret på en simpel hierarkisk kaskade af genhandlinger, men på et komplekst netværk af genekspression og protein-protein-interaktion, hvori SRY, SOX9, WT1 og SF1 er involveret (13, 14). I tilfælde af 46,XX ægte hermafroditisme er mosaikisme med en Y-bærende cellelinje på lavt niveau (15) eller delvis inaktivering af det Y-bærende X-kromosom, der blev dannet under faderlig meiose (16, 17), blevet foreslået som forklaring på mekanismen for den unormale seksuelle udvikling. I tilfælde af MGD var mutationer i SRY-gener normalt fraværende (18); imidlertid er cytogenetisk mosaikisme, mutationer i gener nedstrøms for SRY og uparret eller ufuldstændigt parret X-kromosom blevet foreslået som en mekanisme, der kan forårsage defekt dannelse af follikulær kappe og degeneration af oocytter (19).
Omkring 400.000 primordiale follikler, der hver indeholder en primær oocyt, er indlejret i stromaet i den normale ovariecortex ved fødslen, og oogonia eller primordiale kimceller er normalt fraværende (20, 21). Derfor betragtes tilstedeværelsen af talrige primordiale follikler, der indeholder primære oocytter med eller uden modne follikler, som veludviklet ovarievæv, når der stilles en endelig diagnose af TH efter fødslen, og fundet af sjældne primordiale follikler er ikke tilstrækkeligt til at kalde det for ovarievæv. Der kan identificeres mere modne follikelstrukturer som f.eks. primære eller antrale follikler, men disse er ikke absolut nødvendige for at stille diagnosen TH. Primitive kønskordelignende strukturer med mange primordiale kønsceller efter fødslen bør ikke forveksles med veludviklet ovarievæv, selv om de er indlejret i stroma af ovarietype.
Det er bemærkelsesværdigt, at fem ud af seks tilfælde med MGD i vores undersøgelse viste enten gonadoblastom-lignende eller kønskordelstromale tumorlignende områder. Talrige kimcellekomponenter var intimt blandet med sex-cord-lignende elementer i førstnævnte, mens de fleste kimcellekomponenter var elimineret i sidstnævnte. Spredte lymfoide aggregater med en sjælden kimcellekomponent inden for stromaet af ovarietypen i et tilfælde (case 9) rejste muligheden for en immunmekanisme, der var involveret i den degenerative proces, der danner en stribe gonadekirtel. Antallet af primordiale kønsceller varierer afhængigt af patientens alder på tidspunktet for den histologiske diagnose, og der kan stort set ikke påvises nogen på tidspunktet for puberteten (2). Derfor mente vi, at kimcellerne migrerede til kønsryggen, og at der derefter skete en accelereret atresi af primordiale kimceller og kønsbåndets stromaceller for at danne streak gonad i den prænatale eller tidlige postnatale periode.
Gonadoblastoma blev navngivet som sådan, fordi det syntes at rekapitulere gonadernes udvikling mere fuldstændigt end nogen anden tumortype (22). Størrelsen af de gonadoblastom-lignende eller granulosacelletumorlignende områder i vores tilfælde var imidlertid for lille til at kunne diagnosticeres som sådan, og de udviste ikke mitotisk aktivitet. Desuden viste disse strukturer sekventielle ændringer af degeneration af kønscellerne og kønsbåndets stromaceller i stromaet af ovarietypen (Fig. 3A-D).
Nærværet af testikelvæv hæmmer ikke fuldstændigt ovariefunktionen; derfor er det histologiske udseende af ovarieafsnittet i en ovotestis normalt normalt normalt, og det kan vise tegn på ægløsning i puberteten i ca. 50 % af tilfældene (6). På den anden side hæmmes sekretionen af testikelhormonet af den negative feedback-virkning af ovariehosteroider gennem hæmning af gonadotropin (4). I vores undersøgelse var testikelafdelingerne hos patienter med TH dem af normale præpubertære (umodne) testikler og kunne ikke skelnes fra dem hos patienter med MGD (Fig. 1A). Men efterhånden som patienterne bliver ældre, viser testikelafdelingerne hos TH-patienter hyppigere abnormiteter, såsom tubulær atrofi, dårlig kimcelleudvikling, Leydigcellehyperplasi og sklerose, fordi hypofyse-gonadotropinerne kan undertrykkes af den negative feedback-effekt af ovariehoderoider, der udskilles af ovarieafdelingen (4, 6), og fordi disse er de vigtigste regulatorer af spermatogenesen i humane testikler. Klinisk kan tilstedeværelsen af funktionelt testikelvæv bestemmes ved hjælp af en hCG-stimuleringstest hos en voksen. En stigning i testosteronniveauet indikerer tilstedeværelsen af fungerende Leydigceller. Hos små børn afspejler testen imidlertid muligvis ikke funktionen af normalt testikelvæv på grund af de svagt udviklede Leydigceller i interstitium i begge tilfælde. I vores undersøgelse blev der udført hCG-stimuleringstest hos 6 ud af 10 patienter (tre TH- og tre MGD-patienter), men kun én patient med TH viste et forhøjet testosteronniveau, hvilket tyder på tilstedeværelsen af fungerende Leydigceller.
Naturen af de indre eller ydre genitalier danner ikke grundlag for en differentialdiagnose mellem TH og MGD. Hos normale mandlige embryoner forårsager anti-müllerisk hormon (AMH), der udskilles af præ-Sertoli-cellerne, en hurtig regression af de mülleriske kanaler mellem den 8. og 10. uge (20, 21). I vores tilfælde blev der identificeret rester af den mülleriske kanalstruktur, rudimentær uterus og æggeleder i alle tilfælde undtagen ét tilfælde i både TH og MGD. Hos personer med TH eller MGD er det sandsynligt, at AMH er mangelfuldt, eller at de paramesonefriske kanaler ikke reagerer på normal AMH.
Der kan konkluderes, at differentieringen mellem TH og MGD i høj grad afhænger af gonadernes histologiske udseende. Kliniske træk, såsom cytogenetiske resultater, hormonprofiler og interne duktsystemer synes ikke at være nyttige i en differentialdiagnose. Derfor er en grundig undersøgelse af alt det resecerede eller biopserede gonadevæv og anvendelse af strenge histologiske kriterier for definition af ovarievæv, tilstedeværelsen af talrige primordiale eller modnende follikler indeholdende primære oocytter, når der stilles en endelig diagnose af TH efter fødslen, vigtig for differentieringen mellem de to tilstande.