Patofysiologi

Inhalation af Mycobacteriumtuberculosis fører til et af fire mulige resultater:

• Omgående clearance af organismen
• Latent infektion
• Debut af aktiv sygdom(primær sygdom)
• Aktiv sygdom mange år senere(reaktiveringssygdom).

Men blandt personer med latent infektion og uden underliggende medicinske problemer forekommer reaktiveringssygdom i 5 til 10 procent af tilfældene . Risikoen for reaktivering er markant forøget hos patienter med HIV . Disse resultater bestemmes af samspillet mellem faktorer, der kan tilskrives både organismen og værten.

Primær sygdom

Blandt de ca. 10 procent af de smittede personer, der udvikler aktiv sygdom, vil omkring halvdelen gøre det inden for de første to til tre år og beskrives som udviklende hurtigt progressiv eller primær sygdom.

Tuberkelbakterierne etablerer infektion i lungerne, efter at de er blevet transporteret i dråber, der er små nok (5 til 10 mikron) til at nå alveolærrummene. Hvis værtens forsvarssystem ikke formår at eliminere infektionen, formerer bacillerne sig i alveolære makrofager og dræber til sidst cellerne.De inficerede makrofager producerer cytokiner og kemokiner, der tiltrækker andre fagocytiske celler, herunder monocytter, andre alveolære makrofager og neutrofile celler, som til sidst danner en nodulær granulomatøs struktur kaldet tuberkel. Hvis bakteriernes replikation ikke kontrolleres, udvider tuberkulosen sig, og bakterierne trænger ind i de lokale drænende lymfeknuder. Dette fører til lymfadenopati, som er en karakteristisk klinisk manifestation af primær tuberkulose (TB). Den læsion, der opstår som følge af tuberkulussens udvidelse i lungeparenkymet og lymfeknudeinvolvering, kaldes Ghon-komplekset.Bakteriæmi kan ledsage den første infektion.

Bakterierne fortsætter med at formere sig, indtil der udvikles et effektivt cellemedieret immunrespons (CMI), normalt to til seks uger efter infektionen.Hvis værten ikke formår at iværksætte et effektivt CMI-respons og reparere vævet, fører det til progressiv ødelæggelse af lungen. Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha, reaktive ilt- og kvælstofintermediater og indholdet af cytotoksiske celler (granzymer, perforin) kan alle bidrage til udviklingen af kaseating nekrose, som karakteriserer tuberkuløse læsioner.

Ukontrolleret bakterievækst kan føre til hæmatogen spredning af baciller og dermed til dissemineret TB. Dissemineret sygdom med læsioner, der ligner hirsefrø, betegnes miliær TB. Bakterier kan også spredes ved erosion af de kaseatiske læsioner ind i lungernes luftveje – og værten bliver smitsom for andre. I mangel af behandling dør 80 % af tilfældene . De resterende patienter udvikler kronisk sygdom eller bliver raske. Kronisk sygdom er karakteriseret ved gentagne episoder af heling ved fibrotiske forandringer omkring læsionerne og vævsnedbrydning. Komplet spontan udryddelse af bakterierne er sjælden.

Reaktiveringssygdom

Reaktiverings-TB skyldes proliferation af en tidligere hvilende bakterie, der er blevet sat som frø på tidspunktet for den primære infektion. Blandt personer med latent smitte og uden underliggende medicinske problemer forekommer reaktiveringssygdom hos 5-10%. Immunosuppression er forbundet med reaktivering af tuberkulose, selv om det ikke er klart, hvilke specifikke værtsfaktorer der opretholder infektionen i latent tilstand, og hvad der udløser, at den latente infektion bliver åbenlys. Se tidligere artikel om immunosuppressive tilstande, der er forbundet med reaktivering af TB. Sygdomsprocessen ved reaktivering af tuberkulose har tendens til at være lokaliseret (i modsætning til primær sygdom): der er kun lidt regional lymfeknudeinvolvering og lesscaseation. Læsionen opstår typisk ved lungespidserne, og dissemineret sygdom er usædvanlig, medmindre værten er alvorligt immunsupprimeret. Det antages generelt, at latent TB, der er inddæmmet med succes, giver beskyttelse mod efterfølgende TB-eksponering

Figur1. Patofysiologi af tuberkulose

Reproduceret med tilladelse fra “Immune responses to tuberculosis in developing countries:implications for new vaccines” af Graham A. W. Graham A. W. Rook, Keertan Dheda, AlimuddinZumla i Nature Reviews Immunology udgivet af Nature Publishing Group Aug 1,2005

Microbiology

M.tuberculosis (MTB) tilhører slægten Mycobacterium, der omfatter mere end 80 andre arter. Tuberkulose (TB) defineres som en sygdom forårsaget af medlemmer af M. tuberculosis-komplekset, som omfatter tuberkelbacillen (M. tuberculosis), M. bovis, M. africanum, M. microti, M. canetti, M. caprae og M. pinnipedi .

Cellevelope: Den mykobakterielle cellehinde består af en kerne af tre makromolekyler, der er kovalent forbundet med hinanden (peptidoglycan, arabinogalactan og mykolsyrer) og et lipopolysaccharid, lipoarabinomannan (LAM), som menes at være forankret til plasmamembranen.

Holderegenskaber: Cellevæggens bestanddele giver mykobakterierne deres karakteristiske farvningsegenskaber. Organismen er farvet positivt med Gram’s farvning. Mykolsyrestrukturen giver dem evnen til at modstå affarvning med syrealkohol efter farvning med visse anilinfarvestoffer, hvilket har ført til betegnelsen syrefast bacille (AFB). Mikroskopi til påvisning af AFB (ved hjælp af Zehl-Neelsen- eller Kinyoun-farve) er den mest almindeligt anvendte procedure til diagnosticering af TB; en prøve skal indeholde mindst 10 kolonidannende enheder (CFU)/mL for at give et positivt udstrygningsmærke. Mikroskopi af prøver, der er farvet med et fluorochromt farvestof (f.eks. auramin O), er et lettere, mere effektivt og følsomt alternativ. Mikroskopisk påvisning af mykobakterier adskiller dog ikke M. tuberculosis fra ikke-tuberkuløse mykobakterier.

Vækstkarakteristika: MTB er aerobe bakterier. Deres reproduktion øges ved tilstedeværelse af 5-10% CO2 i atmosfæren. De dyrkes på kulturmedier med højt lipidindhold, f.eks. Lowenstein-Jensen (LJ)-medium. Generationstiden for TB er ca. 12-18 timer, således at kulturerne skal inkuberes i tre til seks uger ved 370 C, indtil spredning bliver mikroskopisk synlig. Der er blevet udviklet et kulturanlæg baseret på bouillon for at forbedre hastigheden og følsomheden af påvisningen. IAFB-udstrygningspositive prøver kan BACTEC-systemet påvise M. tuberculos på ca. otte dage (sammenlignet med ca. 14 dage for udstrygningsnegative prøver)

Drugssensitivitetstest: Testning af lægemiddelfølsomhed bliver stadig vigtigere med fremkomsten af stadig mere resistente M.tuberculosis-isolater. Ud over de konventionelle metoder til testning af M.tuberculosis’ lægemiddelfølsomhed er der blevet udviklet metoder, der er baseret på automatiserede systemer og PCR-baserede test . MODS-testen (mikroskopisk observation af lægemiddelfølsomhed) er en anden lægemiddelfølsomhedstest i flydende kultur baseret på observation af M. tuberculosis’ vækst i flydende bouillonmedium indeholdende et testlægemiddel. I en evaluering af 3 760 sputaprøver ved hjælp af MODS, det automatiserede MB/BacT-system og Löwenstein-Jensen-kultur var følsomheden henholdsvis 98, 89 og 84 %, og mediantiden til testresultaterne var henholdsvis 7, 22 og 68 dage . Xpert MTB/RIF er et integreret system, der kombinerer prøveforberedelse i et modulært kassettesystem og realtids-PCR. I 2010 anbefalede WHO denne teknik til at blive anvendt i stedet for traditionel udstrygningsmikroskopi til diagnosticering af lægemiddelresistent TB eller TB hos HIV-inficerede patienter . Denne test har vist sig at have en følsomhed på over 98 % i sputumudstrygningspositive TB-tilfælde og 75-90 % i udstrygningsnegative TB-tilfælde. Sensitiviteten ved påvisning af rifampicinresistent MTB var over 97 %, mens specificiteten var mellem 98 og 100 %.Testen kan give resultater på mindre end to timer . Her vurderes rifampicinresistens som et surrogat for multiresistent MTB.

Konklusion

Sydsudan står over for store udfordringer i forbindelse med bekæmpelse af tuberkulose. Dette skyldes til dels et begrænset laboratorienetværkog mangel på et tuberkulose-referencelaboratorium (forfatterens observation).

1. ComstockGW. Epidemiologi af tuberkulose. Am RevRespir Dis 1982; 125:8.
2. National handlingsplan til bekæmpelse af multiresistent tuberkulose. MMWR Recomm Rep 1992; 41:5.
3. BarnesHL, Barnes, IR. Livets varighed ved lungetuberkulose med hulrum. Am Rev Tuberculosis 1928; 18:412.
4. Sarafino Wani RL. 2012. Tuberkulose 1. Epidemiologi af mycobacterium tuberculosis.SSMJ; 5(2): 45-46
5. HeimbeckJ. Infektionen af tuberkulose. ActaMed Scand 1930; 74:143.
6. van Soolingen D, Hoogenboezem T, de Haas PE, etal. En nypatogen taxon af Mycobacteriumtuberculosis-komplekset, Canetti: karakterisering af et usædvanligt isolat fra Afrika. Int J Syst Bacteriol 1997; 47:1236.
7. McNeilMR, Brennan PJ. Struktur, funktion og biogenese af cellehindehulen hos mykobakterier i relation til bakteriefysiologi, patogenese og lægemiddelresistens; nogle tanker og muligheder, der udspringer af nyere strukturinformation. Res Microbiol 1991; 142:451.
8. AllenBW, Mitchison DA. Antallet af levedygtige tuberkelbaciller i sputum i forhold til udstrygnings- og dyrkningsgraderinger. Med Lab Sci 1992;49:94.
9. Kent, PT, Kubica, GP. Folkesundhedsmycobakteriologi: En vejledning for niveau III-laboratorier. Centers for Disease Control, USPHS. 1985.
10. Hanna, BA. Diagnosticering af tuberkulose ved hjælp af mikrobiologiske teknikker. I: Tuberculosis, Rom, WN, Garay, S (Eds), Little,Brown, Boston1995
11. RobertsGD, Goodman NL, Heifets L, et al. Evaluation of the BACTEC radiometric methodfor recovery of mycobacteria and drug susceptibility testing of Mycobacteriumtuberculosis from acid-fast smear-positive specimens. J Clin Microbiol 1983; 18:689.
12. Morgan MA, Horstmeier CD, DeYoung DR, RobertsGD. Sammenligning af en radiometrisk metode (BACTEC) og konventionelle kulturmedier til genfinding af mykobakterier fra udstrygningsnegative prøver. JClin Microbiol 1983; 18:384.
13. CanettiG, Rist N, Grosset J. Måling af tuberkulosebacillus’ følsomhed over for antibacillære lægemidler ved hjælp af proportionsmetoden. Metodologi, resistenskriterier, resultater og fortolkning. RevTuberc Pneumol (Paris) 1963; 27:217.
14. CanettiG, Froman S, Grosset J, Et Al. Mycobakterier: Laboratoriemetoder til testning af lægemiddelfølsomhed og -resistens. BullWorld Health Organ 1963; 29:565.
15. MooreDA, Evans CA, Gilman RH, et al. Microscopic-observation drug-susceptibilityassay for the diagnosis of TB. N Engl JMed 2006; 355:1539.
16. WHO. Tuberkulose-diagnostik: Automatiseret DNA-test. http://www.who.int/tb/features_archive/new_rapid_test/en/ (Tilgået den07. maj 2012).
17. HelbD, Jones M, Story E, et al. Hurtig påvisning af Mycobacterium tuberculosis ogrifampinresistens ved brug af on-demand, nær-patient-teknologi. J Clin Microbiol 2010; 48:229.
18. Boehme CC, Nabeta P, Hillemann D, et al. Hurtig molekylær påvisning af tuberkulose og rifampinresistens. NEngl J Med 2010; 363:1005.
19. NicolMP, Workman L, Isaacs W, et al. Accuracy of the Xpert MTB/RIF test for thediagnosis of pulmonary tuberculosis in children admitted to hospital in CapeTown, South Africa: a descriptive study. LancetInfect Dis 2011; 11:819.