Abstract

Vitamin D har immunmodulerende virkninger på både det medfødte og det adaptive immunsystem, hvilket kan forklare de voksende beviser, der forbinder D-vitamin med allergiske sygdomme. Der findes et væld af undersøgelser, der beskriver en gavnlig virkning af D-vitamin på prævalens og sværhedsgrad af atopisk dermatitis (AD). Der er imidlertid også blevet offentliggjort observationer, der forbinder høje D-vitaminniveauer med en øget risiko for udvikling af AD, hvilket i realiteten har skabt en kontrovers. I denne artikel gennemgår vi den eksisterende litteratur om sammenhængen mellem AD og D-vitaminniveauer med fokus på barndommen. På nuværende tidspunkt er D-vitaminets rolle i AD langt fra klar; der er især behov for yderligere undersøgelser for at bekræfte den lovende terapeutiske rolle af D-vitamintilskud i forbindelse med AD i barndommen.

1. Introduktion

Atopisk dermatitis (AD) er en almindelig kronisk inflammatorisk tilstand, der klinisk er karakteriseret ved pruritus, eksematøse læsioner og en defekt epidermal barriere .

AD rammer hovedsageligt børn, men kan forekomme hos voksne ; disse patienter udviser både nedsat hudbarrierefunktion og defekter i hudens medfødte immunitet .

AD er ofte forbundet med en personlig eller familiær historie med type I-allergi (allergisk rhinitis og astma) og udvikles på baggrund af et komplekst samspil mellem miljømæssige, genetiske og immunologiske faktorer.

Den nuværende behandling af alvorlig sygdom er en udfordring, fordi sikkerhedsprofilen for tilgængelige systemiske behandlinger begrænser brugen.

2. D-vitamin

Vitamin D (også kendt som cholecalciferol) er et aktivt steroidhormon. D-vitaminets funktion, der traditionelt er forbundet med calcium- og fosfathomøostase, anses for at være meget kompleks, og dets potentielle rolle i forbindelse med kardiovaskulære, neoplastiske og mikrobielle infektioner og autoimmune sygdomme er blevet undersøgt i nyere undersøgelser . D-vitaminmangel og -insufficiens hos patienter med astma og allergiske sygdomme er også blevet diskuteret for nylig.

To uafhængige veje fører til D-vitamin-syntese: den fotokemiske virkning af ultraviolet B-lys (UVB) fra solen i huden og specifikke kilder i kosten. D-vitamin fra kosttilskud kan indtages som D2-vitamin fra plantekilder eller D3-vitamin fra animalske kilder.

Vitamin D3 transporteres til leveren og omdannes til 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D). 25(OH)D frigives i kredsløbet og transporteres til nyrerne, hvor det undergår yderligere hydroxylering til 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH)D). Denne forbindelse aktiverer efterfølgende D-vitaminreceptoren (VDR) og regulerer ekspressionen af gener, der er involveret i calciummetabolisme, proliferation, differentiering, apoptose og adaptiv immunitet . Personer med højere fototyper, hvis melanin fungerer som en naturlig solcreme, personer, der i vid udstrækning bruger solcreme, personer, der primært opholder sig indendørs, og personer, der bor på høje breddegrader, udviser en reduceret D-vitamin-syntese .

Der er blevet fremhævet et omvendt forhold mellem serum 25(OH)D-koncentrationen og alder. Årsagen hertil er på nuværende tidspunkt uklar, selv om nogle har teoretiseret, at ældre børn måske tager mindre oralt tilskud eller bruger mindre tid på udendørs aktivitet .

Faktorer som fedme, gastrointestinal malabsorption, parathyreoideahormon, calcium, fosfor, fibroblastvækstfaktor og 1,25(OH)D selv kan også ændre 1,25(OH)D-niveauerne.

Et 25(OH)D-niveau på 20-30 ng/mL udgør relativ insufficiens, og <20 ng/mL definerer mangel . Data hos voksne tyder på, at D-vitaminniveauer på mindre end ca. 30 ng/mL er forbundet med ændringer i parathyreoideahormonniveauerne samt tarmens kalciumtransport . På baggrund heraf skulle blodniveauer af 25(OH)D på over 30 ng/mL give det menneskelige legeme maksimal sundhed. Faktisk er D-vitaminmangel blevet et folkesundhedsproblem. Dette er i høj grad blevet tilskrevet kost- og livsstilsadfærd i de seneste årtier . Både børn og gravide/lakterende kvinder er identificeret som grupper, der er særligt sårbare over for D-vitaminmangel .

The American Academy of Pediatrics anbefaler et dagligt indtag på 400 IE D-vitamin til spædbørn og børn, mens Institute of Medicine og The Endocrine Society anbefaler 400 IE dagligt til spædbørn og 600 IE dagligt til børn i alderen 1 til 18 år .

3. D-vitamin og immunregulering

Udvidden af D-vitaminets biologiske virkninger rækker videre end calciumhomeostase og knoglemetabolisme. D-vitamin udmærker sig ved sine immunmodulerende virkninger på både det medfødte og adaptive immunsystem .

VDR, et medlem af den nukleare receptorfamilie , er blevet fundet på en lang række immunceller, især når de er aktiveret, såsom makrofager og T- og B-lymfocytter .

Aktiveringen af VDR på dendritiske celler har vist sig at modulere tolerancen af disse antigenpræsenterende celler i adaptive immunreaktioner. I detaljer Th2-celresponset forstærkes ikke kun ved Th1-hæmning, men også som følge af balanceforskydning i retning af Th2 ; en virkning på differentieringen af naive T-celler til Th2-celler er også blevet bemærket .

Sammenfaldende med ovenstående har Boonstra et al. påvist, at D-vitamin hæmmer IFN-γ-produktion og fremmer IL-4-, IL-5- og IL-10-produktion i en musemodel.

Disse undersøgelser tyder på, at mangler i D-vitaminniveauer og/eller signalering ville favorisere et fremherskende Th2-respons, og at tilstedeværelsen af D-vitamin, samtidig med at det undertrykker Th1-effekter, også fremmer Th2-responser. Begrænsede data viste dog, at D-vitamin kan dæmpe snarere end fremme Th2-responser.

4. D-vitamin og hudens barrierefunktion

Vitamin D er også impliceret i stratum corneum-barrieredannelse ved hjælp af proteinsyntese (såsom filaggrin) og regulering af keratinocytternes proliferation og differentiering.

Vitamin D stimulerer produktionen og reguleringen af hudens antimikrobielle peptider, såsom cathelicidiner . Blandt de formodede mekanismer synes en virkning på Toll-like receptor 2 primært at være involveret.

Antimikrobielle peptider udviser både en direkte antimikrobiel aktivitet og et induceret cellulært værtsrespons, der giver anledning til cytokinfrigivelse, inflammation og angiogenese.

I betragtning af ovenstående kan D-vitaminmangel prædisponere patienter med AD for hudsuperinfektion med Staphylococcus aureus eller dets superantigener.

5. D-vitaminniveauer og AD-sværhedsgrad og -prævalens

Få undersøgelser har evalueret prævalensen og sværhedsgraden af AD hos børn med D-vitaminmangel.

Oren et al. viste i en case-kontrolundersøgelse af 290 overvægtige patienter, at 5 % af patienterne med D-vitaminmangel havde AD, sammenlignet med 1 % af den gruppe, der var D-vitamin-opfyldt. Der blev derimod ikke konstateret nogen signifikante sammenhænge med astma eller allergisk rhinitis.

Peroni et al. undersøgte 37 børn med AD med mild (), moderat () eller svær () sygdom ved hjælp af SCORAD-indekset. De bemærkede, at serumniveauet af 25(OH)D var højere hos patienter, der var ramt af mild AD, sammenlignet med patienter med moderat eller svær AD. Lignende resultater blev opnået af El Taieb et al. , som sammenlignede 29 AD-børn med en kontrolgruppe bestående af 30 raske personer, og Wang et al. , som undersøgte 498 kinesiske børn fra Hong Kong, der var ramt af AD, og sammenlignede dem med 328 kontroller. Samlet set synes disse data at indikere, at D-vitaminmangel er forbundet med sværhedsgraden af AD.

Der er dog mange kontroverser. På trods af ovenstående beviser har flere forfattere haft modsatrettede resultater .

Bäck et al. observerede, at et højere indtag af D-vitamin i løbet af det første leveår var korreleret med en øget risiko for eksem i seksårsalderen. 123 børn blev undersøgt ved hjælp af et postspørgeskema, hvor man søgte efter den kumulative forekomst af AD, allergisk rhinitis eller astma i 6-årsalderen. Uanset familiehistorie for atopi var AD mere udbredt hos dem med det højeste indtag af D-vitamin.

Igennem en landsdækkende tværsnitsundersøgelse af 9838 tyske børn og unge med eksem undersøgte Heimbeck et al. fandt en signifikant reduceret risiko for eksem for det laveste D-vitamin-serumkvarttil sammenlignet med referencekvarttilen i en multivariat analyse.

Chiu et al. evaluerede 94 børn i alderen 1 til 16 år, der boede i byen Milwaukee (USA), og fandt ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem D-vitaminniveauer og AD-sværhedsgrad. Endvidere havde børn med mild AD lavere serumniveauer af 25(OH)D end patienter med moderat og svær sygdom, selv om denne forskel ikke var statistisk signifikant.

Sammenfattende kan det konkluderes, at selv om der er en overvægt af artikler, der peger på D-vitamin som en beskyttende faktor, identificerer forskellige undersøgelser det faktisk som en risikofaktor for AD. Disse kontroversielle resultater kunne forklares med hypotesen fra Benson et al. , som foreslog et bimodalt og/eller kønsspecifikt forhold mellem D-vitamin og allergiske hudsygdomme. Hyppönen et al. påviste også en statistisk signifikant ikke-lineær sammenhæng mellem serum 25(OH)D og serum IgE, hvilket kunne være forklaringen på denne uoverensstemmelse. Faktisk havde patienter med lavt D-vitamin (<10 ng/mL) eller med meget høje D-vitamin-serumniveauer (>54 ng/mL) signifikant højere IgE-niveauer end raske personer (40-50 ng/mL). En konsekvent korrektion af serumkoncentrationerne af D-vitamin reducerede IgE-niveauet signifikant.

6. Klimaets indflydelse på AD og D-vitamin

Det er velkendt, at klima og sol/UVB-eksponering generelt udøver en gavnlig effekt på AD’s kliniske forløb. Som eksempel kan nævnes, at der blev påvist en højere prævalens af AD hos børn, der blev født i løbet af efteråret og vinteren . På samme måde forværres AD normalt om vinteren som følge af reduceret eksponering for solstråling, og der er konstateret en højere prævalens af dermatose i lande på højere geografiske breddegrader .

Da sol/UVB-eksponering øger D-vitamin-serumniveauet, har nogle forfattere logisk nok opstillet den hypotese, at AD’s kliniske forbedring ved sol/UVB kan formidles på molekylært niveau af D-vitamin.

Dette understøttes af den observation, at D-vitaminmangel er forbundet med mere alvorlige hudlæsioner lokaliseret på kropssteder, der ikke er udsat for sol . Dette ville være en konsekvens af D-vitamin nedsat produktion i dækkede hudområder, hvilket indikerer en lokal beskyttende virkning af D-vitamin mod udvikling af AD-læsioner.

Nu viste Thyssen et al. ved hjælp af fem forskellige befolkningsprøver, at der blev fundet signifikant højere koncentrationer af D-vitamin i serum hos bærere af filaggrinmutationer. Dette udfordrer indirekte hypotesen om, at den øgede prævalens af atopisk sygdom kan være en konsekvens af D-vitamininsufficiens sekundært til reduceret sol-/UVB-eksponering.

7. Forbindelse af allergisk sensibilisering til AD og D-vitamin

Lee et al. , der undersøgte AD hos 157 patienter, hvoraf 73,3 % var i alderen 0-15 år, viste, at hos de 36 patienter med diagnosticeret fødevaresensibilisering var de gennemsnitlige serumniveauer af D-vitamin signifikant højere hos patienter med mild AD ( ng/mL) sammenlignet med patienter med moderat ( ng/mL) eller svær AD ( ng/mL).

Mohiuddin et al. bekræftede disse resultater og viste yderligere, at hos patienter med svær AD faldt oddsene for udvikling af fødevareallergi med 6 % for hver 1-enheds stigning i serum 25(OH)D-niveauet for hver 1-enheds stigning i serum 25(OH)D-niveauet.

Sluttelig vurderede Akan et al. påviste en negativ korrelation mellem SCORAD- og serumvitamin D-niveauet hos allergisk sensibiliserede personer, mens der ikke blev konstateret nogen korrelation i gruppen uden sensibilisering.

8. D-vitamin hos gravide og ammende kvinder og AD

8.1. D-vitaminniveauer under graviditet

Den maternelle D-vitaminprofil under graviditet har også længe været omdiskuteret. Camargo Jr. et al. bemærkede ingen nedsat risiko for AD hos børn, hvis mødre havde et højere indtag af D-vitamin.

Gale et al. rapporterede, at høje D-vitaminværdier under graviditeten også kan være skadelige med hensyn til udvikling af allergiske sygdomme: børn, hvis mødre havde en 25(OH)D-koncentration under graviditeten på mere end 30 ng/mL, havde en øget risiko for atopisk eksem ved undersøgelse ved 9 måneder sammenlignet med børn, hvis mødre havde en koncentration på under 12 ng/mL.

Og omvendt viste andre undersøgelser, at børn født af mødre med lavt indtag af fisk eller D-vitamin under graviditeten havde en øget prævalens af AD .

8.2. Serum D-vitaminniveauer i navlestrengen

Endeligt blev der af Baïz et al. observeret en signifikant omvendt sammenhæng mellem serum 25(OH)D-niveauer i navlestrengen og risikoen for forbigående tidlig hvæsende vejrtrækning og AD i alderen 1, 2, 3 og 5 år. Lignende resultater blev fundet af Jones et al. , som påviste, at risikoen for eksem faldt med 13,3 % for hver 4 ng/mL stigning i blodets D-vitaminniveauer i navlesnoren for hver 4 ng/mL stigning. Ud fra et patogenetisk perspektiv understøttes ovenstående observationer af beviser, der viser, at lave cirkulerende 25(OH)D-niveauer bidrager til lave IL-10-niveauer, idet sidstnævnte især er forbundet med antiallergiske egenskaber. Der er imidlertid også beviser for det modsatte. Chi et al. påviste en omvendt sammenhæng mellem plasma-vitamin D-niveauer i navlestrengen og antallet af T-regulerende celler.

8.3. D-vitaminniveauer hos ammende kvinder

Der er dokumentation for, at amning i de første fire måneder af livet kan reducere risikoen for børneeksem i 4-årsalderen.

Bäck et al. påviste også, at amning generelt er forbundet med et lavt D-vitaminindtag, i modsætning til erstatningsblandinger og mælkedrikke beriget med D-vitamin, som giver et betydeligt højere indtag.

I forsøget på at belyse, om moderens tilskud af D-vitamin under amning forbedrer børneeksem og andre efterfølgende allergiske lidelser, blev der gennemført et randomiseret dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg på 164 ammende mødre til spædbørn med ansigtseksem.

Analysen viste, at tilskud af D-vitamin muligvis ikke mindsker sværhedsgraden af børneeksem i 3-månedersalderen, men snarere kan øge risikoen for senere fødevareallergi op til 2 års alderen. Begrænsningerne i denne undersøgelse omfatter et stort antal forsøgspersoner, der gik tabt ved opfølgningen, og den generiske diagnose af ansigtseksem (som omfatter andre tilstande end AD).

Som bekræftelse af denne sammenhæng afslørede Milner et al., at tidlig multivitamintilskud til spædbørn er forbundet med øget risiko for fødevareallergi og astma hos sorte etniske personer.

Data om D-vitaminindtag i kosten og højere prævalens af AD skal dog vurderes kritisk.

Traditionelt er fødevaresensibilisering og højere forekomst af atopi hos børn blevet kædet sammen med øget tarmpermeabilitet. Derfor kunne den øgede prævalens af AD hos børn med et højere indtag af D-vitamin via kosten skyldes en sådan tidlig alimentær eksponering for dette antigen, snarere end at være en direkte konsekvens af D-vitamin-serumniveauet.

9. D-vitamin D-genpolymorfismer

I 2002 viste Heine et al., at VDR-genpolymorfismer var signifikant overrepræsenteret hos voksne med alvorlige former for AD hos voksne. Dette fund tyder på, at VDR kan påvirke AD gennem regulering af epidermale barrierefunktioner og kutane immunresponser.

VDR kan faktisk hæmme modningen af dendritiske celler og mindske proinflammatoriske cytokiner som IL-6 og TNF-α. Ikke desto mindre forekommer denne haplotype også med høj frekvens i den raske befolkning. Måske fungerer den mere som en cofaktor, som kræver et eller flere miljømæssige og genetiske supplerende elementer.

I 2014 rapporterede Wang et al. om en genetisk associationsundersøgelse, hvor en D-vitaminrelateret genpolymorfisme rs4674343 på CYP27A1 viste sig at være beskyttende mod atopisk eksem. Andre gener (CYP2R1 og VDR) er blevet undersøgt, og de kan øge modtageligheden for at udvikle eksem, ligesom de kan ændre eosinofilprocenten og den samlede IgE-mængde.

En interessant observation af van Belle et al. viste, at visse polymorfismer i VDR- og metabolisme-gener kan udgøre genetiske modtagelighedsfaktorer for autoimmune sygdomme, selv om dette kræver yderligere beviser for at blive bekræftet.

Der er også tegn på, at der er en sammenhæng mellem risikoen for atopi og astma og polymorfismer i VDR.

10. Terapeutisk fremgangsmåde

10.1. Tilskud af D-vitamin

En ernæringsundersøgelse, der sammenlignede AD-patienter () med raske kontrolpersoner (), viste, at patienter med AD havde et lavere indtag af D-vitamin i kosten end kontrolgruppen. Serum D-vitaminniveauerne blev imidlertid ikke målt.

Baseret på dette rationale og trøstet af data fra observationsundersøgelser undersøgte følgende kliniske forsøg den terapeutiske rolle af D-vitamintilskud i behandlingen af AD.

I 2008 blev der gennemført et dobbeltblindet randomiseret kontrolleret forsøg hos børn med vinterrelateret AD med anvendelse af et regime på 1.000 IE/dag D-vitamin i en måned om vinteren. Fem forsøgspersoner modtog tilskud mod placebo hos seks forsøgspersoner. Fire af de fem børn, der fik D-vitamin, fik det bedre, mens kun et af de seks børn i kontrolgruppen fik det bedre, mens kun et af de seks børn i kontrolgruppen fik det bedre. Undersøgelsen var dog begrænset af det lille antal deltagere.

Der mangler andre veldesignede undersøgelser, der udelukkende er rettet mod en pædiatrisk kohorte; ikke desto mindre findes der en stor mængde data om voksne eller blandede populationer.

Javanbakht et al. gennemførte en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse på 45 patienter med AD. Den kliniske forbedring blev vurderet ved SCORAD, som faldt signifikant efter 60 dage i de grupper, der fik D-vitamin eller E-vitamin eller begge vitaminer.

Et større forsøg viste også en signifikant reduktion i SCORAD efter tilskud af D-vitamin. 30 patienter fik D-vitamin 1.600 IE/dag og 30 patienter fik placebo. Den behandlede gruppe forbedrede sig signifikant efter 60 dage og havde signifikant højere D-vitaminværdier i serum end ved baseline, uanset den oprindelige sværhedsgrad af AD. I placebogruppen var forbedringen ikke signifikant.

Dertil kommer, at Hata et al. afprøvede et 3-ugers tilskud med 1.000 IU/dag D-vitamin hos 14 atopiske personer med moderat til svær AD og viste en signifikant stigning i ekspressionen af cathelicidiner i den læsionelle hud.

Mallbris et al. bekræftede dette ved at vise, at D-vitamin fører til produktion og aktivering af cathelicidiner i keratinocytter. Ovenstående data kan forklare, hvorfor hudinfektioner forekommer hyppigere om vinteren, hvor keratinocytter er mindre stimuleret af D-vitamin til at producere antimikrobielle peptider.

På trods af alle ovenstående beviser blev der imidlertid ikke fundet nogen signifikant forskel i AD-sværhedsgrad efter tilskud af D-vitamin sammenlignet med placebo i en systematisk litteraturgennemgang fra 2012 .

I et forsøg på at afklare spørgsmålet gennemførte Samochocki et al. i 2013 en undersøgelse, hvor 20 ud af 95 patienter blev udvalgt til tilskud af D-vitamin (2000 IE oral cholecalciferol dagligt); 25(OH)D-middelkoncentrationerne var meget lave, mellem 4 og 15 ng/mL. Efter tilskuddet var både den gennemsnitlige objektive SCORAD og SCORAD-indekset signifikant lavere end før. Tilsvarende var alle SCORAD-parametre, bortset fra lichenificering, signifikant lavere efter tilskuddet. Efter 3 måneders tilskud skiftede de fleste patienters D-vitaminniveauer fra <10 ng/mL til 10-20 ng/mL. For hele den supplerede gruppe lå den subjektive parameter Patient Global Assessment på mellem 0 og 3 point (gennemsnit 1,9). Efter 3 måneders tilskud var det gennemsnitlige samlede IgE-niveau signifikant lavere end før.

Som en konsekvens heraf rapporterede Borzutzky et al. i 2014 et tilfælde af D-vitaminmangel rakitis hos en teenager med svær AD. Hendes serum 25(OH)D-niveau var 4,8 ng/mL. D-vitamintilskud øgede hendes 25(OH)D-niveau til 17,6 ng/mL, med normalisering af alkalisk fosfatase, parathyreoideahormon og calcium samt en mærkbar forbedring af hendes AD-sværhedsgrad. Denne rapport, sammen med Samochocki et al.’s observation, tyder på, at forbedring kan være mere tydelig ved alvorlig D-vitaminmangel.

10.2. Helioterapi

Forskellige undersøgelser fokuserede på virkningen af helioterapi på både D-vitaminniveauer og AD-sværhedsgrad. Vähävihu et al. vurderede 23 patienter med AD fra de nordiske lande før og efter daglig helioterapi i januar () eller marts (). Før helioterapien havde 17 ud af 23 patienter D-vitaminmangel; efter 2 ugers behandling var kun 4 patienter fortsat mangelfulde. Det er bemærkelsesværdigt, at der blev påvist en positiv korrelation mellem stigningen i D-vitaminniveauet og faldet i SCORAD-indekset i marts, men ikke i januar. De samme forfattere gennemførte en senere undersøgelse på 18 patienter med AD. Af disse havde 16 af dem D-vitaminmangel og gennemgik 15 sessioner med smalbånds-UVB-behandling. Denne behandling resulterede i en betydelig stigning i D-vitaminniveauet i serum. Desuden blev der registreret et signifikant fald i den gennemsnitlige SCORAD.

10,3. Aktuel terapi

Visse observationer havde yderligere til formål at klarlægge den rolle, som aktuelle D-vitaminanaloger spiller. Beviserne viser, at topisk anvendelse af 1,25-dihydroxyvitamin D-analogen er i stand til at fremkalde et AD-lignende udbrud hos mus . Det er blevet klarlagt, at denne reaktion ikke er en simpel irritativ kontaktdermatitis, men snarere en VDR- og thymic stromal lymphopoietin-afhængig proces .

11. Konklusioner

Epidemiologiske og kliniske beviser tyder på en gavnlig rolle for D-vitamin i forbindelse med AD. Disse observationer understøttes af grundforskningsdata, der viser, at D-vitamin virker på mange forskellige immuncellefunktioner. Det er imidlertid endnu uvist, hvordan et så komplekst system kan omsættes til ernæringsmæssige retningslinjer og råd om tilskud til den almindelige befolkning.

Sådan synes det i øjeblikket ikke muligt at udforme en strategi for anvendelse af D-vitamin i behandlingen af Alzheimers sygdom af forskellige årsager: Der forekommer mange forvirrende og uidentificerede variabler i de eksisterende undersøgelser, og de er ofte begrænset af et lille antal deltagere, deres korte varighed og anvendelsen af en fast dosis uden optimering for at opnå tilstrækkelige serumniveauer. Derfor kan systematisk tilskud af D-vitamin i forbindelse med AD hos børn i øjeblikket ikke anbefales, undtagen i sjældne tilfælde, som kan vise sig at være refraktære over for traditionelle behandlingsmuligheder.

Der er i øjeblikket et stort behov for yderligere undersøgelser med tilstrækkelig stikprøvestørrelse, dosisjustering baseret på målserumvitamin D-vitaminniveauer, længere behandlingsvarighed, standardisering af vurdering af AD-sværhedsgraden og tilstrækkelig korrektion for forvirrende faktorer såsom sol/UVB-eksponering og fødeindtagelse.

Interessekonflikter

Forfatterne har ingen interessekonflikter at erklære.