Der forekommer i øjeblikket en større epidemi af coronavirus (CoV)-infektion på verdensplan. Den aktuelle CoV-infektion startede i Wuhan, Hubei, Kina, sidst i 2019 . Den 11. februar 2020 gav Verdenssundhedsorganisationen (WHO) epidemien navnet COVID-19 . I 2002 begyndte den første epidemi af en CoV-infektion også i Kina, hvor de kliniske træk omfattede alvorligt akut respiratorisk syndrom (SARS)-CoV , mens en anden – som i øjeblikket er i gang i Mellemøsten – blev rapporteret første gang i 2012 og kaldes Middle East respiratory syndrome (MERS)-CoV . COVID-19-epidemien er den tredje, som efter et eksplosivt udbrud kun i Kina og efterfølgende i de asiatiske nabolande spredte sig over hele verden , hvor flere lande, herunder USA, Italien, Spanien, Kina, Tyskland og Iran, er førende med hensyn til flest bekræftede tilfælde og relaterede dødsfald . Prøver indsamlet fra svaberprøver fra hals og næse er nyttige til at udføre en polymerasekædereaktionsanalyse (PCR), som kan påvise SARS-CoV-2-infektion . Det vigtigste symptom på COVID-19 er feber (85 % af tilfældene), og i de tidligt indsættende tilfælde omfatter 45 % af tilfældene feber, dyspnø, tør hoste, ondt i halsen, tilstoppet næse og radiologiske fund, der viser bilaterale glasagtige opaciteter i lungerne. Skader på lungevævet kan resultere i akut respiratorisk distress syndrom (ARDS), som kan have septisk chok som en mulig konsekvens. Dette er de to vigtigste COVID-19 årsager til indlæggelse på en intensivafdeling (ICU) og dødelighed hos patienter, der er over 60 år gamle. Flere andre symptomer, såsom knogle- og muskelsmerter, kuldegysninger og hovedpine, er under observation . Mindre rapporterede symptomer omfatter kvalme eller opkastning og diarré, henholdsvis i 5 % og 3,7 % af tilfældene . Endvidere synes anosmi og ageusia at være hyppige kliniske træk hos COVID-19-patienter . Flere værker har rapporteret, hvordan gruppen af personer, der er rygere, især i en ældre alder, har tendens til at have en højere tæthed af angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2)-receptorer . COVID-19 har en inkubationstid på ca. 2-14 dage med en gennemsnitlig varighed på 3 dage og en dødelighedsrate (CFR) på 12 % på verdensplan . Den foreslåede grænse for selvkarantæne er 14 dage . Personer med COVID-19 udviser nedsatte eller normale leukocytter og lymfocytopeni samt en systemisk forhøjelse af pyrogene cytokiner såsom interleukin (IL)-6, IL-10 og tumornekrosefaktor (TNF)-α . Når forsøgspersoner er i kritisk tilstand, har flere undersøgelser rapporteret om en stigning i neutrofili og forhøjet D-dimer samt urinstofkvælstof (BUN) og kreatinin i blodplasmaet . Der er også rapporteret om forhøjede plasmaniveauer af IL-2, IL-7, IL-10, granulocytkoloniestimulerende faktor, 10 kD, interferon (IFN)-γ-induceret-protein-10, monocyte kemoattraktant protein-1 og makrofaginflammatorisk protein 1-α . Tidlig diagnose, isolering og behandling er afgørende for at helbrede sygdommen og kontrollere epidemien. Serumantistofdetektion er af stor betydning for diagnosen af inficerede patienter, især for patienter med en negativ nukleinsyretest. Samtidig påvisning af både IgM- og IgG-antistoffer er med til at identificere infektionens stadium. Generelt viser antistofprofilen mod COVID-19 en typisk IgM- og IgG-mønsterprofil. SARS-specifikke IgM-antistoffer forekommer omkring to uger efter infektionen og forsvinder ved udgangen af uge 12, mens IgG-antistofferne kan vare i måneder eller endog mange år . For COVID-19 er antistoffernes langtidsmønster imidlertid fortsat uklart . På nuværende tidspunkt er der endnu ikke udviklet en specifik behandling, og forsøg med antivirale lægemidler er fortsat eksperimentelle. Desuden er der endnu ikke godkendt en officiel vaccine; det anslås, at en sådan vaccine først vil være klar i juni 2021 . Under hensyntagen til kortikosteroiders virkning med hensyn til at forlænge den virale udskillelsestid og opretholde den systemiske antiinflammatoriske tilstand, samtidig med at udfaldet af ARDS, dyspnø og alvorlig lungebetændelse minimeres, er der gjort adskillige forsøg på at anvende systemiske kortikosteroider i behandlingen af sådanne patologier af viral lungebetændelse. Anvendelsen heraf er dog fortsat kontroversiel. Af denne grund anbefales brugen af kortikosteroider ikke uden for kliniske forsøg, eller medmindre andet er angivet . Navnlig kan heparinbehandling bidrage til at reducere dødeligheden hos patienter med alvorlig COVID-19 og sepsisinduceret koagulopati . Chloroquin (CQ) og dets hydroxychloroquin-derivat (HCQ) er imidlertid blevet administreret til patienter med alvorlige symptomer . Det er blevet rapporteret, at anæstetika (dvs. propofol) kan forstyrre ordnede monosialotetrahexosylgangliosid1 (GM1)lipid rafts . Disse samme lipid rafts rekrutterer COVID-19-overfladen ACE2 til et endocytisk indgangspunkt, væk fra phosphatidylinositol 4,5-bisphosphat (PIP2)-domæner . Det skal bemærkes, at HCQ virker gennem en anæstetikumlignende mekanisme, der forstyrrer ACE2-lokalisering ved både GM1-rafts og PIP2-domæner, hvilket mindsker virusets evne til at samle sig og trænge ind i cellen . Desuden synes HCQ at hæmme vigtige funktionelle proteiner for COVID-19-replikation, med stigende styrke i serien PLpro, 3CLpro, RdRp . Det er blevet rapporteret, at tilskud med vitamin A, B, C, D og E synes at have en gavnlig virkning hos patienter med virusinfektioner som COVID-19 . Inden for et sådant panorama er det værd at nævne, at D-vitamin mindsker omfanget af den erhvervede immunitet og regenererer endothelforingen. I denne gennemgang diskuterer vi den potentielle rolle af D-vitamintilskud ved COVID-19-infektion.

Vitamin D-metabolisme

På grund af den termiske virkning af UVB-stråling, der når 7-dehydrocholesterol i huden, produceres der D3-vitamin. Efter denne reaktion omdannes D3-vitamin eller oral D-vitamin derefter i leveren til 25(OH)D og derefter i nyrerne eller andre organer til den hormonelle metabolit 1,25(OH)2D (calcitriol) . Calcitriol går ind i den nukleare receptor for D-vitamin og binder sig til DNA. Denne binding giver mulighed for en direkte interaktion med de regulerende sekvenser i nærheden af målgenerne, hvor kromatinaktive komplekser genetisk og epigenetisk bidrager til at ændre transkriptionens output . Calcitriol bidrager til at regulere koncentrationerne af serumkalcium gennem et feedbackloop med parathyreoideahormon (PTH) og ændrer på denne måde mange vigtige funktioner i kroppen .

Vitamin D og værtens immunforsvar

Vitamin D bidrager til at reducere risikoen for mikrobiel infektion og død, hovedsagelig ved hjælp af handlinger, der er grupperet i tre kategorier: fysiske barrierer, cellulær naturlig immunitet og adaptiv immunitet . Den medfødte cellulære immunitet styrkes af D-vitaminvirkninger delvist gennem induktion af antimikrobielle peptider, herunder det humane cathelicidin LL-37 og af 1,25-dihdroxyvitamin D og defensiner, samtidig med at stramme junktioner, gap junktioner og adherens junktioner opretholdes . Især er det værd at nævne virkningerne af cathelicidiner, som udviser en direkte antimikrobiel virkning over for en lang række mikrober. Disse omfatter bl.a. Gram-positive og Gram-negative bakterier, omsluttede og ikke omsluttede virus og svampe . Cathelicidin har andre funktioner, herunder induktion af en række proinflammatoriske cytokiner, stimulering af kemotaxi af neutrofiler, monocytter, makrofager og T-lymfocytter til infektionsstedet og fremme af clearance af luftvejspatogener ved at inducere apoptose og autofagi af inficerede epitelceller . Desuden virker 1,25(OH)2D-vitamin D-receptorkomplekset på cathelicidin-genets promotor-vitamin D-responselementer for at øge transkriptionen af cathelicidin . COVID-19-personer udviser immunsystemets medfødte adfærd som reaktion på virale og bakterielle infektioner og genererer både proinflammatoriske og antiinflammatoriske cytokiner . D-vitamin kan bidrage til at reducere produktionen af proinflammatoriske T-helper (Th)1-cytokiner (TNF-α og IFN-γ) og øger makrofagenes ekspression af antiinflammatoriske cytokiner . D-vitamin fremmer Th2-lymfocytternes cytokinproduktion og forbedrer den indirekte undertrykkelse af Th1-cellerne ved at supplere denne med handlinger, der formidles af et væld af celletyper . Det fremmer også induktion af T-regulatoriske (Treg) celler og hæmmer derved inflammatoriske processer . D-vitaminkoncentrationerne i serum har tendens til at falde med alderen på grund af mindre tid i solen og lavere niveauer af 7-dehydrocholesterol i huden . Navnlig kan D-vitaminkoncentrationerne i serum reduceres af antiepileptika, antineoplastika, antibiotika, antiinflammatoriske midler, antihypertensiva, antiretrovirale midler, endokrine lægemidler og visse plantelægemidler gennem aktivering af pregnan-X-receptoren . Ekspressionen af gener relateret til antioxidation (glutathionreduktase og glutamat-cysteinligase-modifikator-underenheden) øges ved tilskud af D-vitamin, og den øgede glutathionproduktion sparer således brugen af C-vitamin, som har antimikrobielle aktiviteter . Virkningerne af D-vitamin på immunsystemet er vist i fig. 1.

Virkninger af D-vitamin på immunsystemet, calciummetabolisme og cytokiner

Vitamin D og COVID-19

Vinterens tilskud af D-vitamin synes at reducere risikoen for at udvikle influenza. To randomiserede kontrollerede forsøg (RCT’er) har rapporteret om gavnlige virkninger i denne retning . Nogle få undersøgelser har vist visse begrænsninger i udformningen af disse kliniske forsøg; f.eks. rapporterede en RCT i Japan, som omfattede mange forsøgspersoner, der var blevet vaccineret mod influenza, og som ikke målte D-vitaminniveauerne i udgangspunktet, at der ikke var nogen fordel ved indgivelse af D-vitamin . De to seneste RCT’er omfattede imidlertid deltagere med over gennemsnitlige gennemsnitlige gennemsnitlige D-vitaminkoncentrationer i udgangspunktet . Gruber-Bzura et al. rapporterede, at D-vitamin skulle reducere risikoen for influenza, selv om der er behov for andre undersøgelser for at bekræfte disse resultater. Desuden er de potentielle gavnlige virkninger af D-vitamintilskud også blevet beskrevet i forbindelse med human immundefektvirus-1-infektion (HIV). Mansueto et al. rapporterede således, at prækliniske forsøg har vist, at behandling af perifere mononukleære blodceller med 1,25(OH)2D mindskede cellens modtagelighed over for HIV-infektion ved at hæmme viral indgang, modulere ekspressionen af CD4+ celleoverfladeantigener, dæmpe den virale p24-produktion og begrænse monocytproliferation. D-vitaminniveauer i udgangspunktet på under 32 ng/mL var uafhængigt forbundet med progression til et mere avanceret hiv-stadie. Disse resultater synes at bekræfte de potentielle fordele ved indgivelse af D-vitamin til hiv-patienter, selv om variabilitet og omkostninger ved analysen, mangel på et klart målområde, fravær af dokumenterede fordele ved tilskud, forvirring som følge af osteoporose og høj alder, begrænsede RCT-data hos hiv-inficerede patienter og endelig manglende evne til at skelne mellem virkningerne af D-vitamin forhindrer rutinemæssig screening af D-vitaminniveauer. Med hensyn til den potentielle virkning af D-vitamintilskud hos patienter med COVID-19-infektion har eksperimentelle rapporter vist, at D-vitamin spiller en rolle for at reducere risikoen for COVID-19, herunder under hensyntagen til det faktum, at udbruddet fandt sted om vinteren (et tidspunkt, hvor serum D-vitaminniveauerne er lavest), og det faktum, at D-vitaminmangel bidrager til akut respiratorisk distress syndrom og dødelighedsrater, der stiger med alderen og med komorbiditet i forbindelse med kroniske sygdomme, som begge er forbundet med en lavere 1,25(OH)2D-koncentration . Det er imidlertid rimeligt at stille den hypotese, at tilskud af D-vitamin kan øge værtens immunrespons mod COVID-19 og dets aggressive virkninger på alle organsystemer. Tilskud af højdosis D-vitamin kan overvejes til personer med laboratoriebekræftet mangel, især ældre, overvægtige, personer med mørk hudfarve og personer, der bor på højere breddegrader. Femogtredive grader nord er også den breddegrad, over hvilken folk ikke får tilstrækkeligt sollys til at bevare et tilstrækkeligt D-vitaminniveau om vinteren, og derfor er det nødvendigt med tilskud af D-vitamin. På baggrund af de beskyttende virkninger hos personer med risiko for kroniske sygdomme, herunder kræft, hjerte-kar-sygdomme, infektioner i luftvejene, diabetes mellitus og forhøjet blodtryk, kan det antages, at tilskud af D-vitamin og den dermed forbundne forøgelse af D-vitaminniveauet i serum til over 50 ng/ml (125 nmol/l) kan have en gavnlig virkning med hensyn til at reducere forekomsten og sværhedsgraden af forskellige virussygdomme, herunder COVID-19 . I betragtning af de velkendte skadelige konsekvenser af underernæring og under hensyntagen til de særlige forhold, der gør sig gældende på intensivafdelingen, planlagde Caccialanza et al. en pragmatisk protokol for tidlig ernæringstilskud til ikke-ICU-patienter, der er indlagt på hospitalet for COVID-19. Næsten alle COVID-19-patienter, der er indlagt på hospitalet, præsenterer sig ved indlæggelsen med alvorlig betændelse og anoreksi, hvilket fører til en betydelig reduktion af fødeindtagelsen, og en betydelig procentdel af dem udvikler respirationssvigt, der kræver ikke-invasiv ventilation (NIV) eller kontinuerligt positivt luftvejstryk (CPAP) inden for få dage. Desuden kan det være vanskeligt at foretage målinger af vægt og højde, hovedsagelig på grund af manglende vægte og af hensyn til de nødvendige hygiejniske forholdsregler. Desuden er det ikke sikkert, at der regelmæssigt foretages målinger af kropssammensætningen, når en epidemi er på sit højeste, på grund af de dermed forbundne sikkerhedshensyn. Parenteral ernæring (PN) kan kun delvis opfylde behovene hos personer med COVID-19 før indlæggelse på intensivafdelingen, fordi centrale infusionslinjer sjældent er tilgængelige uden for intensivafdelinger, og fordi energibehovet sandsynligvis vil være forhøjet i betragtning af den samtidige alvorlige akutte inflammatoriske tilstand, og fordi COVID-19-patienters gennemsnitlige BMI ofte er højt ved indlæggelsen. Tian et al. bekræftede gastrointestinale kliniske og laboratoriemæssige karakteristika ved COVID-19 ud fra caserapporter og retrospektive kliniske undersøgelser. Som tidligere rapporteret er ACE2 den receptor, der er vært for COVID-19’s indtrængen i tarmens og alveolernes celler, med dysregulering af renin-angiotensinsystemet, som bidrager til massiv cytokinaktivering; dette kan være potentielt fatalt i ARDS. D-vitaminmangel kan imidlertid også bidrage til luftvejs/gastrointestinale infektioner. Det skal bemærkes, at ældre italienere har en meget høj prævalens af hypovitaminose D med et højdepunkt i vinterhalvåret . Det er blevet påvist, at D-vitamin hos mus mindsker akut lungeskade forårsaget af lipopolysaccharidinduktion ved at blokere virkningerne af angiopoietin (Ang)-2-Tie-2-signalvejen og på renin-angiotensinvejen . Malek Mahdavi bekræftede desuden, at D-vitamin er en negativ endokrin modulator af renin-angiotensinsystemet (RAS) og hæmmer reninekspression og -dannelse. Det kan inducere ACE2/Ang-(1-7)/MasR-akseaktivitet og hæmmer renin og ACE/Ang II/AT1R-aksen, hvorved ekspressionen og koncentrationen af ACE2, MasR og Ang-(1-7) øges, og det har en potentiel beskyttende rolle mod akut lungeskade/ARDS. Han foreslog derfor, at D-vitamin kan være en potentiel terapeutisk tilgang til at bekæmpe COVID-19 og induceret ARDS . Selv om det er mere sandsynligt, at en eventuel beskyttende virkning af D-vitamin mod COVID-19 er relateret til undertrykkelse af cytokinrespons, synes det muligt, at profylakse med D-vitamin (uden overdosering) kan mindske sværhedsgraden af sygdom forårsaget af COVID-19, især i omgivelser, hvor hypovitaminose D er almindelig . Marik et al. foreslog desuden, at hypovitaminose D til dels kan forklare de geografiske variationer i den rapporterede dødelighed i forbindelse med COVID-19, hvilket tyder på, at tilskud med D-vitamin kan reducere dødeligheden i forbindelse med denne pandemi. Disse resultater bekræftede, at vedvarende mangel på D-vitaminniveau kan aktivere RAS, der inducerer lungefibrose . Desuden fremmer hypovitaminose D renin-angiotensinsystemet (RAS), hvis kroniske aktivering kan føre til kronisk CVD og nedsat lungefunktion . Tsujino et al. rapporterede for nylig, både i musemodeller af bleomycin-induceret interstitiel pneumoni og i humane celler, at D3-vitamin aktiveres i lungevæv, og at denne aktivering viser en forebyggende virkning på eksperimentel interstitiel pneumonitis. Martineau et al. har bekræftet sikkerheden og den beskyttende virkning mod akut luftvejsinfektion af regelmæssig oral indtagelse af D2/D3-vitamin (op til 2000 IE/døgn uden ekstra bolus), især hos personer med D-vitaminmangel. D-vitamintilskud øger antallet af perifere CD4 + T-lymfocytter i forbindelse med HIV-infektion , og en af de vigtigste manifestationer af alvorlig COVID-19-infektion er lymfopeni. Hanff et al. spekulerede i, at CVD- eller RAS-blokerende lægemidler kan øge ACE2-niveauerne og dermed øge det tilgængelige substrat for COVID-19-infektion. COVID-19-infektion formodes at nedregulere ACE2-funktionen, hvilket fører til toksisk angiotensin II-overakkumulering, som igen kan bidrage til ARDS eller fulminant myokarditis. Især synes hypovitaminose D at øge risikoen for trombose, og D-vitamin kontrollerer ekspressionen af flere gener, der er relevante for cellulær proliferation, differentiering, apoptose og angiogenese . Administreringen af en høj dosis 25(OH) D-vitamin reducerer signifikant behovet for at indlægge COVID-19-patienter på intensivafdelingen . hCAP-18 er imidlertid den eneste humane cathelicidin, der hydrolyseres af proteinase 3 mellem en alanyl- og en leucylrest for at producere et antibakterielt peptid LL-3, der også hæmmer trombocytaggregation, hvilket reducerer risikoen for trombusdannelse. LL-37 kan reducere fosforylering af Src-kinase og AktSer473, mindske trombocytspredning på immobiliseret fibrinogen og hæmme P-selectin-ekspression på trombocytter . Endothelceller kan inficeres af COVID-19 gennem ACE2-receptorer på endothelet, hvilket inducerer endotheldysfunktion . Induktion af endotheldysfunktion kan også være relevant for en utilstrækkelig grad af 1,25(OH)2D3, som ikke effektivt kan fungere som en ligand for vitamin Dreceptor (VDR), hvilket resulterer i en forstyrrelse af vitamin D-bindende proteinbinding til liganden for VDR på endothelet. Endvidere øger TNF-α interferon (IFN)-α, hvilket inducerer sekundær endotheldysfunktion og dermed øger risikoen for endothelialitis, koagulopati og trombose. D-vitaminmangel gør patienterne mere udsatte for risiko for at dø . Disse resultater bekræfter, at hypovitaminose D kan være forbundet med en øget risiko for alvorlige skader i COVID-19 og er således et yderligere bevis på den positive rolle, som tilskud af D-vitamin spiller for immunforsvaret . Det er interessant, at Italien og Spanien, måske mod forventning, hver især har en relativt høj prævalens af D-vitaminmangel . Intensivt tilskud af D-vitamin som en mulig profylakse kunne overvejes som supplement til eksponering for UVB-stråler, da vi stadig mangler specifikke og effektive behandlinger for COVID-19. Den gode tolerance og sikkerhed ved selv høje doser D-vitamin gør, at tilskud af D-vitamin er i overensstemmelse med princippet primum non nocere. Undersøgelser af D-vitaminstatus og VDR-genpolymorfismer kunne forklare den usædvanlige adfærd i forbindelse med COVID-19′s spredning og de mange forskellige kliniske præsentationer og resultater . I betragtning af forbindelsen mellem nedsat immunfunktion og personer med fedme rejser dette vigtige spørgsmål om muligheden for større viral patogenicitet i denne population . Øget fedme kan underminere det pulmonale mikromiljø (f.eks. alveolerne), hvor viral patogenese og immuncelletrafikken kan bidrage til en maladaptiv cyklus af lokal inflammation og sekundær skade, der yderligere forværres af tilstedeværelsen af forhøjet blodtryk og diabetes mellitus – som begge typisk er forbundet med fedme . Hos patienter med type 2-diabetes mellitus fremmer hyperinsulinæmi en nedsat D-vitaminstatus via sekestrering i adipocytter, hvilket mindsker den negative ladning af plasmamembranen mellem røde blodlegemer, blodplader og endothelceller og dermed øger agglutinering og trombose . Der skal lægges særlig vægt på behandling med testosteron; dets sikkerhed er til diskussion på grund af nylige beviser hos patienter med COVID-19, især hos hypogonadale mænd med større genetisk prædisponering, for en øget frekvens af venøs tromboemboli (VTE) – et klinisk element, der er forbundet med en dårligere prognose . Risikoen for VTE hos patienter, der behandles med testosteron, er imidlertid meget aktuel. I en nyere case-crossover-undersøgelse blev 39 622 mænd indskrevet, og 3110 af dem (7,8 %) havde hypogonadisme. Testosteronsubstitutionsbehandling var forbundet med en højere risiko for VTE hos mænd med (odds ratio 2,32) og uden (odds ratio 2,02) hypogonadisme . Hvad er sammenhængen mellem det mandlige testosteronniveau og risikoen for alvorlig lungebetændelse hos patienter med COVID-19? Baseret på den rolle, som variationen i androgenniveauerne spiller i løbet af livet , kan testosteron spille en dobbeltsidet rolle i den naturlige historie af COVID-19-infektion. I den tidlige fase kunne testosterons immunosuppressive virkning forklare mænds større modtagelighed for infektion og dermed give anledning til at spekulere i en beskyttende rolle for ADT. Når infektionen derimod indtraf hos ældre mænd, som hyppigt udvikler ARDS, kunne sen hypogonadisme resultere i en mindre immunosuppressiv virkning på cytokinstormen . Hos personer med hypogonadisme hæmmer testosteron nemlig den immunstimuleringsinducerede sekretion af proinflammatoriske cytokiner, såsom TNF-α og IFN-γ, som kan måles i de perifere blodleukocytter, hvilket viser en forværring af det systemiske inflammatoriske respons . Disse resultater understøtter yderligere hypotesen om, at D-vitamin forhindrer den cytokinstorm og efterfølgende ARDS, som almindeligvis er årsag til dødelighed ved COVID-19-infektion . Hos personer med HIV-infektioner er mangel på D-vitamin forbundet med øgede IL-6-niveauer , mens tilskud af D-vitamin hos diabetiske mus kan reducere overskydende IL-6-niveauer .