In diesem Beitrag werden die Erkenntnisse über die Kombination von Antidepressiva (ADs) zur Behandlung der Major Depression zusammengefasst. Obwohl die Kombination von Antidepressiva weit verbreitet und in der Regel sicher ist, wurde die Wirksamkeit selbst der am häufigsten verschriebenen Kombinationen von Antidepressiva nicht durch ordnungsgemäß kontrollierte klinische Studien mit ausreichender Leistung nachgewiesen. Dies steht im Gegensatz zu verschiedenen ergänzenden Strategien für Patienten, die auf AD nicht ansprechen, wie z. B. Lithium, Schilddrüsenhormone oder Antipsychotika der neueren Generation. Die breite Anwendung von AD-Kombinationen spiegelt zweifellos die begrenzte Wirksamkeit der allgemein verwendeten ADs und den ungedeckten Bedarf an wirksamen Strategien für Patienten mit behandlungsresistenten Depressionen wider. Obwohl die Wirksamkeit nicht bewiesen ist, bietet die Kombination ausgewählter ADs unter anderem folgende Vorteile: (1) Vermeidung von Symptomen, die zum Absetzen der Behandlung führen, und von Überschneidungen in der Dosierung, (2) im schlimmsten Fall sollte das zweite AD in der Kombination genauso wirksam sein wie als Monotherapie nach einem Wechsel, und (3) die Möglichkeit ergänzender neuropharmakologischer Wirkungen, die die Wirksamkeit oder Verträglichkeit verbessern können. Der Mangel an kontrollierten Studien zu einer so häufig angewandten Strategie für eine so weit verbreitete Erkrankung ist symptomatisch für die Mängel bei der Finanzierung klinisch relevanter Forschung, weist auf die Notwendigkeit von Kooperationen zwischen Industrie, Hochschulen und Bund hin und unterstreicht den Bedarf an großen, praxisorientierten Forschungsgruppen, die öffentlich finanzierte Studien mit großer Auswirkung auf die öffentliche Gesundheit effizient durchführen können.