Abstract

Die häufigen Ursachen für abnorme Leberwerte bei mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) infizierten Patienten sind multifaktoriell. Die Diagnose einer Autoimmunhepatitis (AIH) bei HIV-infizierten Patienten ist interessant, aber die Datenlage ist dürftig. Über die Entdeckung einer AIH während der Immunrekonstitution bei HIV-Patienten nach Beginn einer antiretroviralen Therapie wurde berichtet, nicht jedoch über das fortgeschrittene erworbene Immundefektsyndrom (AIDS). Hier stellen wir einen faszinierenden Fall eines 32-jährigen afroamerikanischen Mannes mit fortgeschrittenem AIDS vor, der sich mit erhöhten Transaminasen vorstellte. Vor Beginn der antiretroviralen Therapie wurde bei ihm eine AIH diagnostiziert und trotz sehr niedriger CD4-Zahlen erfolgreich mit Prednisolon und Azathioprin behandelt.

1. Einleitung

Patienten mit einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) haben eine Vielzahl von Ursachen für erhöhte Leberwerte. Einige häufige Ursachen sind Koinfektionen wie Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), opportunistische Infektionen sowie alkoholische und nichtalkoholische Fettlebererkrankungen, während weniger häufige Ursachen Cholezystitis, AIDS-bedingte Cholangiopathie und antiretrovirale Arzneimitteltoxizität sind. Eine Autoimmunhepatitis (AIH) wird selten als Ursache für Leberfunktionsstörungen bei HIV-Patienten angegeben. Der Zusammenhang zwischen HIV und AIH ist interessant. Die Pathophysiologie der AIH beginnt mit dem Verlust der Selbsttoleranz der T-Lymphozyten, der eine überwältigende Immunkaskade verursacht, die zu Autoantikörpern gegen Leberzellen führt. Andererseits ist HIV eine Krankheit, die eine verminderte Aktivität des Immunsystems verursacht, indem sie T-Lymphozyten infiziert und zerstört und manchmal auch verschiedene Antikörper durch polyklonale Stimulation von B-Zellen entwickelt. Die Diagnose AIDS wird gestellt, wenn bei einem Patienten mit einer HIV-Infektion eine erhebliche Beeinträchtigung des Immunsystems mit einer stark reduzierten CD4-Zahl auftritt. Diese sehr niedrigen CD4-Zellen und der stark geschwächte Zustand des Immunsystems sind der Grund dafür, dass die Entwicklung einer AIH bei einem Patienten mit AIDS extrem selten ist. Über eine AIH bei fortgeschrittenem AIDS wurde unseres Wissens noch nie berichtet. Außerdem ist die Behandlung der AIH mit hochdosierten immunsuppressiven Medikamenten bei AIDS-Patienten in der Regel riskant. Wir berichten hier über den Fall eines Patienten mit fortgeschrittenem AIDS, bei dem vor Beginn der antiretroviralen Therapie eine AIH diagnostiziert wurde und der unter der Standard-Immunsuppressionstherapie für AIH und der antiretroviralen Therapie erfolgreich eine Remission der Transaminitis ohne Nebenwirkungen erreichte.

2. Fallvorstellung

Unser Patient ist ein 32-jähriger afroamerikanischer Mann mit einer Vorgeschichte von HIV/AIDS, Bluthochdruck und fokal segmentaler Glomerulosklerose (FSGS) im Zusammenhang mit einer chronischen Nierenerkrankung im Stadium 3, der sich in unserer Einrichtung vorstellte und über eine zweiwöchige Anamnese von generalisierten Bauchschmerzen klagte, die mit Gelbsucht, Pruritus, Übelkeit und Erbrechen einhergingen. Der HIV/AIDS-Status des Patienten wies eine sehr niedrige CD4-Zahl von 11 Zellen/mm3 und eine Viruslast von 64000 IU/ml auf. Der Patient hatte in der Vergangenheit die antiretrovirale Therapie nicht eingehalten und nahm seine Medikamente seit seiner HIV-Diagnose nicht mehr ein. Die Überprüfung der Systeme war ansonsten normal. Eine Reiseanamnese oder die Einnahme von nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten war negativ. Die Familienanamnese war unauffällig. Die chirurgische Anamnese umfasste eine Knieoperation. Er rauchte 20 Jahre lang Zigaretten, lehnte aber Alkohol, illegalen Drogenkonsum oder hepatotoxische Medikamente ab. Bei der körperlichen Untersuchung fielen eine ikterische Sklera, eine Hepatomegalie 2 cm unterhalb des Rippenrands und eine gelbsüchtige Haut auf. Bei der Aufnahme wurden abnorme Leberwerte festgestellt: Aspartat-Transferase (AST) 255 U/L, Alanin-Transferase (ALT) 461 U/L, alkalische Phosphatase 123 U/L, Gamma-Glutamyl-Transferase 34 U/L und Gesamtbilirubin 17,4 mg/dL. Die Untersuchung auf virale Hepatitis war negativ, einschließlich IgM/Total Hepatitis A, IgM Hepatitis E, Anti-HCV-Antikörper, HCV-RNA, HEV-RNA, Hepatitis-B-Oberflächenantigen, IgM/Total Hepatitis-B-Kernantikörper und HBV-DNA-Viruslast. Andere Untersuchungen auf Infektionskrankheiten wie Cytomegalovirus (CMV), Herpes Simplex (HSV), Epstein Barr (EBV), Syphilis und Windpocken waren alle negativ. Die Ultraschalluntersuchung der Leber ergab eine Hepatomegalie. Eine MRCP-Untersuchung ergab eine grenzwertig erhöhte alkalische Phosphatase und Pruritis, aber keinen Hinweis auf eine Pathologie der Gallenwege. Das Drogenscreening im Urin war negativ. Unter den Autoimmunmarkern waren antinukleäre Antikörper (ANA) und mikrosomale Leber-Nieren-Antikörper (LKM)-1, antimitochondriale Antikörper (AMA) negativ, aber der ELISA-Titer von Antikörpern gegen glatte Muskeln (SMA) war mit 1:84 positiv und der Immunglobulin-G-Spiegel war mit 3540 g/L doppelt so hoch wie der Normalwert. Die weitere Untersuchung mit einer Kernbiopsie der Leber ergab eine chronische lymphoplasmatische Entzündung mit reichlich Plasmazellen und minimaler Grenzflächenaktivität ohne Schädigung der Gallengänge, Nekrose oder Fibrose, was auf eine Autoimmunhepatitis schließen lässt (Abbildung 1). Der Patient erfüllte den Revised Original Score for Autoimmune Hepatitis mit einem Wert von 20, was die Diagnose „Definite for AIH“ ergab. Der Patient wurde mit der Standarddosis einer hochaktiven antiretroviralen Behandlung (HAART) und Prednison in einer Dosierung von 30 mg täglich unter engmaschiger Überwachung der Leberenzyme behandelt. Nach Beginn der Prednisonbehandlung verbesserten sich die Symptome des Patienten, die Leberwerte und der Immunglobulinspiegel. Die CD4-Zahl des Patienten blieb während des Zeitraums der Verbesserung der Leberfunktion < 50. Azathioprin wurde schrittweise in einer Dosierung von 1-1,5 mg/kg in Woche 2 eingeführt, nachdem ein normaler Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)-Phänotyp bestätigt worden war, und anschließend wurde das Steroid erfolgreich abgesetzt. Die Leberenzyme des Patienten normalisierten sich nach 9 Monaten unter fortgesetzter Behandlung mit Azathioprin und HAART vollständig.

Abbildung 1

3. Diskussion

Autoimmunhepatitis ist eine seltene Ursache für Transaminitis bei HIV-infizierten Patienten, wobei die häufigeren Ursachen eine Koinfektion wie HBV und HCV sind, die auf denselben Übertragungsweg wie HIV zurückzuführen sind. Auch opportunistische Infektionen, Steatohepatitis und Medikamententoxizität können bei HIV-Patienten nebeneinander auftreten und abnorme Leberenzyme verursachen. In einer neueren Studie von Virot und Kollegen, die die Prävalenz von Autoimmunerkrankungen bei HIV-Patienten untersuchte, wurde in einer Kohorte von 5186 Patienten nur ein Fall von AIH festgestellt.

Das HIV-Virus verursacht die Zerstörung der T-Lymphozyten des Wirts, was zu einem immungeschwächten Zustand führt. Sobald die CD4-T-Lymphozyten weniger als 200 betragen oder der Patient einen AIDS-definierenden Zustand entwickelt, kann der Begriff erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) verwendet werden. Sinkt die CD4-Zahl unter 50, spricht man von fortgeschrittenem AIDS“. Da die AIH auf eine Überaktivierung der T-Lymphozyten zurückzuführen ist, während AIDS auf eine Verarmung der T-Lymphozyten zurückzuführen ist, könnten diese gegensätzlichen Prozesse der Grund für die geringe Prävalenz der AIH bei HIV-Patienten sein. Obwohl selten, sind Autoimmunerkrankungen wie die immunthrombozytopenische Purpura, das Antiphospholipid-Syndrom, die Sarkoidose, der SLE und die Basedowsche Krankheit bei HIV beschrieben worden. Es ist bekannt, dass die Pathogenese von AIDS durch die polyklonale Stimulation von B-Zellen durch das HIV-Virus selbst und die Entwicklung einer Hypergammaglobulinämie in einem proinflammatorischen Milieu zu einem Autoimmunphänomen führt. Bei HIV ist bekannt, dass das Immunsystem sich selbst angreift und zirkulierende Autoimmunantikörper bildet. Vergani und Collogues zeigten Kreuzreaktionen zwischen Anti-Leber-Nieren-Mikrosom (LKM)-1-Antikörpern (beteiligt an AIH Typ 2) gegen CYP2D6 und HCV, HSV und CMV. Heutzutage werden mit dem zunehmenden Einsatz von HAART zur HIV-Behandlung mehr Fälle von Autoimmunerkrankungen bei HIV gemeldet, was darauf hindeutet, dass eine zugrundeliegende Autoimmunstörung mit der Immunrekonstitution demaskiert wird, an der vorwiegend CD8-Zellen beteiligt sind. Im vorliegenden Fall jedoch nahm der Patient zum Zeitpunkt der AIH-Diagnose keine HAART ein und hatte eine sehr niedrige CD4-Zahl ohne Hinweise auf eine Koinfektion.

Wir durchsuchten die PubMed-Datenbank nach relevanter englischer Literatur mit den Suchbegriffen „Autoimmune Hepatitis“ und „Human Immunodeficiency Virus“, „Acquired Immunodeficiency Syndrome“ und fanden 14 Fallberichte/Serien von 35 Patienten mit der gleichzeitigen Diagnose von AIH und HIV ohne jegliche Koinfektion (Tabelle 1). In diesen früheren Berichten/Serien lag die CD4-Zahl zum Zeitpunkt der AIH-Diagnose zwischen 174 und 1011 Zellen/mm3 mit einer Viruslast zwischen nicht nachweisbar und 27.000 IU/ml. Bei unserem Patienten betrug die CD4-Zahl nur 11 Zellen/mm3 und die Viruslast 64.000 IE/ml zum Zeitpunkt der AIH-Diagnose. Auch hatten die in der Literatur bisher beschriebenen Fälle nur HIV-Infektionen mit AIH-Diagnose, aber unser Patient ist einzigartig in dem Sinne, dass er fortgeschrittenes AIDS hatte, als er mit AIH diagnostiziert wurde.

Obwohl es häufigere Ursachen für Transaminitis bei HIV/AIDS-Patienten gibt, kann eine Autoimmunhepatitis dennoch eine Möglichkeit sein. Ärzte müssen sich dieser durchaus behandelbaren, aber schwierigen Diagnose „AIH bei HIV/AIDS“ bewusst sein, die häufig eine detaillierte biochemische, virale und autoimmune Untersuchung und wahrscheinlich eine Leberbiopsie erfordert. Außerdem gibt es keine Leitlinien für die Behandlung der AIH bei HIV-Patienten. Eine immunsuppressive Standardtherapie, wie Steroide und Azathioprin, gilt bei bereits immungeschwächten HIV-Patienten in der Regel als risikoreich. Es wurden nur zwei Fälle berichtet, in denen sich der Zustand des Patienten allein durch HAART verbessert hat. Frühere retrospektive Fallberichte zeigten, dass die Standardtherapie der AIH bei gut kontrollierter HIV-Infektion unter HAART (CD4 >250 und nicht nachweisbare HIV-Viruslast) erfolgreich war. In unserem Fall zeigte der Patient trotz sehr niedriger CD4-Zahl und hoher Viruslast eine vollständige Remission der Leberfunktionen nach der Verabreichung von Prednisolon und Azathioprin für AIH und dem Beginn der HAART für AIDS.

4. Schlussfolgerung

Unser Fall unterstreicht, dass die ätiologische Abklärung für erhöhte Leberwerte bei HIV/AIDS eine Autoimmunhepatitis einschließen sollte, unabhängig vom Grad der Immunsuppression, und dass trotz eines schweren immungeschwächten Zustands die Standardbehandlung für AIH sicher mit HAART unter enger Überwachung eingesetzt werden kann.

Datenverfügbarkeit

Datenfreigabe ist für diesen Artikel nicht anwendbar, da während der aktuellen Studie keine Datensätze generiert oder analysiert wurden.

Einwilligung

Eine schriftliche, informierte Einwilligung wurde von der Patientin für die Veröffentlichung dieses Fallberichts und der dazugehörigen Bilder eingeholt.

Bekanntgabe

Diese Studie wurde als Poster auf der American College of Gastroenterology (ACG) Conference-Oct 2017 präsentiert.

Interessenkonflikte

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte oder finanziellen Beziehungen offenzulegen.

Beiträge der Autoren

Jordan Roussel und Sudha Pandit haben den Artikel und die Literaturübersicht verfasst und sind gleichermaßen beteiligt. Kurt Knowles und Nester Dela Cruz stellten die histopathologischen Bilder zur Verfügung. Paul Jordan überprüfte das Manuskript. Hrishikesh Samant überprüfte und redigierte das Manuskript. Alle Autoren lasen und genehmigten das endgültige Manuskript.