Einführung

Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs handelt es sich in der Regel um das duktale Karzinom der Bauchspeicheldrüse, das bis zu 90 % der primären Bauchspeicheldrüsenmalignome ausmacht. Die verbleibende Zahl lässt sich in exokrine Tumoren (wie das zystische Pankreaskarzinom) und endokrine Tumoren (die von den Inselzellen der Bauchspeicheldrüse ausgehen) unterteilen.

Bauchspeicheldrüsenkrebs hat eine hohe Sterblichkeitsrate und ist die vierthäufigste Krebstodesursache in Großbritannien. Unter 40 Jahren ist er selten, 80 % der Fälle treten im Alter zwischen 60 und 80 Jahren auf. Es wird selten früh genug für eine kurative Behandlung diagnostiziert.

In diesem Artikel werden die Risikofaktoren, Untersuchungen und die Behandlung eines Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs behandelt.

Pathophysiologie

Die häufigste Form des Bauchspeicheldrüsenkrebses ist das duktale Karzinom (90 % der primären Bauchspeicheldrüsenkrebserkrankungen). Zu den selteneren Formen gehören zystische Tumore, Ampullarzelltumore und Inselzelltumore, die alle eine wesentlich bessere Prognose haben.

Wenn sich der Krebs ausbreitet, kommt es zu einer direkten Invasion lokaler Strukturen wie Milz, Colon transversum und Nebennieren. Lymphatische Metastasen betreffen typischerweise regionale Lymphknoten, Leber, Lunge und Bauchfell. Eine Metastasierung ist zum Zeitpunkt der Diagnose üblich.

Abbildung 1 – Bauchspeicheldrüsenkrebs kann sich direkt auf umliegende Strukturen wie Milz, Querkolon und Nebenniere ausbreiten.

Risikofaktoren

Es gibt nur wenige eindeutige Risikofaktoren für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms. Zu den bekannten Faktoren gehören Rauchen und chronische Pankreatitis. Möglicherweise gibt es auch eine erbliche Komponente, da bei 7 % der Patienten die Krankheit in der Familie vorkommt.

Ein weiterer Risikofaktor ist ein spät einsetzender Diabetes mellitus. Bei denjenigen, bei denen Diabetes >50 Jahre diagnostiziert wird, ist das Risiko, in den folgenden drei Jahren an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, 8-mal höher als in der Allgemeinbevölkerung.

Klinische Präsentation

Nahezu 80 % der Fälle von Pankreaskarzinomen sind bei der Diagnose inoperabel, was von der späten und oft vagen und unspezifischen Art der Präsentation zeugt.

Die spezifischen klinischen Merkmale* können von der Lokalisation des Tumors abhängen:

• Obstruktive Gelbsucht – aufgrund einer Kompression des Hauptgallengangs (in 90 % der Fälle zum Zeitpunkt der Diagnose vorhanden), typischerweise schmerzlos
• Gewichtsverlust – aufgrund der metabolischen Auswirkungen des Krebses, oder sekundär zu einer exokrinen Dysfunktion
• Bauchschmerzen (unspezifisch) – aufgrund einer Invasion des Plexus coeliacus oder sekundär zu einer Pankreatitis

Zu den weniger häufigen Erscheinungsformen gehören die akute Pankreatitis oder die Thrombophlebitis migrans (eine rezidivierende migratorische oberflächliche Thrombophlebitis, die durch einen paraneoplastischen hyperkoagulablen Zustand verursacht wird).

*Tumore des Bauchspeicheldrüsenschwanzes haben einen schleichenden Verlauf und zeigen oft erst in einem späten Stadium Symptome

Bei der Untersuchung können die Patienten kachektisch, unterernährt und gelbsüchtig erscheinen. Beim Abtasten kann eine abdominelle Masse in der epigastrischen Region sowie eine vergrößerte Gallenblase (nach dem Courvoisier’schen Gesetz)

Courvoisier’sches Gesetz

Das Courvoisier’sche Gesetz besagt, dass bei Vorliegen von Gelbsucht und einer vergrößerten/spürbaren Gallenblase, bei Vorliegen einer Gelbsucht und einer vergrößerten/abtastbaren Gallenblase ein dringender Verdacht auf ein bösartiges Geschehen im Gallengang oder in der Bauchspeicheldrüse besteht, da Gallensteine als Ursache eher unwahrscheinlich sind.

Dieses Zeichen kann vorhanden sein, wenn der obstruierende Tumor distal zum Ductus cysticus liegt. In Wirklichkeit ist eine vergrößerte Gallenblase bei weniger als 25 % der Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs vorhanden.

Differenzialdiagnose

Bauchspeicheldrüsenkrebs weist oft vage, unspezifische Merkmale auf. Die Differentialdiagnosen sind vielfältig und umfassen:

• Ursachen für obstruktive Gelbsucht – Gallensteinleiden, Cholangiokarzinom, gutartige Gallenblasenstriktur
• Ursachen für epigastrische Bauchschmerzen – Gallensteine, Magengeschwür, Magenkarzinom, akutes Koronarsyndrom

Untersuchungen

Laboruntersuchungen

Bei Verdacht auf Bauchspeicheldrüsenkrebs sollten zunächst Blutuntersuchungen durchgeführt werden, einschließlich Blutbild (Anämie oder Thrombozytopenie) und LFT (erhöhtes Bilirubin, alkalische Phosphatase und Gamma-GT, was auf eine obstruktive Gelbsucht hinweist).

CA19-9 ist ein Tumormarker mit hoher Sensitivität und Spezifität für Bauchspeicheldrüsenkrebs, der jedoch eher für die Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung als für die Erstdiagnose von Bedeutung ist.

Bildgebung

Die erste bildgebende Untersuchung bei Bauchspeicheldrüsenkrebs ist in der Regel ein abdominaler Ultraschall, der eine Bauchspeicheldrüsenmasse oder einen erweiterten Gallenbaum (sowie potenzielle Lebermetastasen und Aszites bei sehr späten Stadien) zeigen kann.

Die CT-Bildgebung (unter Verwendung eines Pankreasprotokolls, Abb. 2) ist sowohl die wichtigste Untersuchung im Hinblick auf die Diagnose als auch die prognostisch informativste, da sie das Fortschreiten der Krankheit aufzeigen kann. Eine CT-Untersuchung des Brustkorbs, des Abdomens und des Beckens ist nach der Diagnose des Bauchspeicheldrüsenkrebses für die Stadieneinteilung erforderlich; eine PET-CT-Untersuchung kann bei Patienten mit einer im CT lokalisierten Erkrankung, die sich einer Krebsbehandlung unterziehen müssen, gerechtfertigt sein

Endoskopischer Ultraschall (EUS) kann anschließend zur Feinnadelaspirationsbiopsie verwendet werden, um die Läsion histologisch zu beurteilen, wenn die Diagnose noch unklar ist. Die ERCP kann auch verwendet werden, um die Läsion für eine Biopsie oder Zytologie zu erreichen, wenn sie sich an einer geeigneten Stelle befindet*.

*Eine Gallengangsspülung für die Zytologie, wenn die ERCP verwendet wird, um die Gallengangsobstruktion zu lösen und keine Gewebediagnose vorliegt.

Abbildung 2 – Ein Adenokarzinom im Pankreaskopf, das im CT-Scan identifiziert wurde

Management

Operation

Die einzige kurative Behandlungsoption ist derzeit die radikale Resektion:

• Für Patienten mit Tumoren des Bauchspeicheldrüsenkopfes ist die häufigste Operation mit kurativer Absicht die Pankreatikoduodenektomie, auch bekannt als Whipple-Verfahren
  • Pyloruserhaltende Resektionen können in bestimmten Fällen versucht werden
• Für Patienten mit Tumoren des Körpers oder des Schwanzes der Bauchspeicheldrüse, kann oft eine distale Pankreatektomie durchgeführt werden

Absolute Kontraindikationen für eine Operation sind Peritoneal-, Leber- und Fernmetastasen. Diese Eingriffe sind mit einer hohen Morbidität verbunden (bis zu 40 %), und zu den spezifischen Komplikationen gehören die Bildung einer Pankreasfistel, eine verzögerte Magenentleerung und eine Pankreasinsuffizienz.

Eine Cochrane-Review ergab, dass die Pankreasresektion bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom und Venenbeteiligung die Überlebensrate erhöht und die Kosten im Vergleich zu palliativen Behandlungen senkt, vorausgesetzt, es ist ausreichend klinisches Fachwissen vorhanden.

Whipple-Verfahren

Bei einem Whipple-Verfahren werden der Kopf der Bauchspeicheldrüse, das Antrum des Magens, der 1. und 2. Teil des Zwölffingerdarms, der Hauptgallengang und die Gallenblase entfernt.

Alle bei der Operation entfernten Eingeweide werden aufgrund ihrer gemeinsamen arteriellen Versorgung (der Arteria gastroduodenalis), die sich der Kopf der Bauchspeicheldrüse und der Zwölffingerdarm teilen, entfernt.

Danach werden der Schwanz der Bauchspeicheldrüse und der Lebergang mit dem Jejunum verbunden, so dass Galle und Bauchspeicheldrüsensäfte in den Darm abfließen können, während der Magen anschließend mit dem Jejunum anastomosiert wird, um die Passage der Nahrung zu ermöglichen.

Abbildung 3 – Pankreatikoduodenektomie (Whipple-Verfahren). A: Vor dem Eingriff, B: Nach dem Eingriff

Chemotherapie

Eine adjuvante Chemotherapie, im Allgemeinen mit 5-Fluoruracil, wird nach der Operation empfohlen, da sie nach der ESPAC-1-Studie* nachweislich das Überleben verbessert.

Bei metastasierter Erkrankung wird die Anwendung des FOLFIRINOX-Regimes (Folinsäure, 5-Fluorouracil, Irinotecan und Oxaliplatin) bei Patienten mit gutem Leistungsstatus empfohlen, hat jedoch nur zu einer bescheidenen Verbesserung des Überlebens geführt; eine Gemcitabin-Therapie kann für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs in Betracht gezogen werden, die FOLFIRINOX nicht vertragen.

*ESPAC-1 hat auch gezeigt, dass Patienten, die mit einer adjuvanten Chemoradiotherapie behandelt wurden, insgesamt schlechtere Überlebenschancen hatten als Patienten, die nur mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt wurden.

Palliativmedizin

Die meisten Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs sind keine Kandidaten für eine kurative Operation, sondern benötigen stattdessen eine palliativmedizinische Betreuung.

Obstruktive Gelbsucht und damit verbundene Pruritis können durch das Einsetzen eines Gallengangsstents entweder über ERCP oder perkutan gelindert werden.

Palliative Chemotherapie, z. B. mit einem Gemcitabin-basierten Regime, kann bei Patienten mit einem angemessenen Leistungsstatus erprobt werden.

Eine exokrine Insuffizienz ist häufig bei fortgeschrittener Erkrankung oder bei Patienten, bei denen die Bauchspeicheldrüse großflächig entfernt wurde, und führt zu Malabsorption und Steatorrhoe; dies kann anfänglich mit Enzymersatzstoffen (einschließlich Lipasen) wie Creon® behandelt werden.

Prognose

Bauchspeicheldrüsenkrebs hat selbst bei kleinen Tumoren eine hohe Metastasierungsfähigkeit. Die Prognose bei Bauchspeicheldrüsenkrebs ist mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von <5 % nach wie vor sehr schlecht.

Schlüsselpunkte

• Bauchspeicheldrüsenkrebs zeigt sich häufig mit einer Kombination aus obstruktiver Gelbsucht, Bauchschmerzen oder Gewichtsverlust
• Die meisten Fälle werden zunächst durch eine CT-Untersuchung entdeckt, erfordern jedoch eine Gewebediagnose durch Biopsie; CA19-9 ist ein Tumormarker, der zur Überwachung des Krankheitsverlaufs verwendet wird
• Die definitive Behandlung ist die chirurgische Resektion, oft mit adjuvanter Chemotherapie
• Bauchspeicheldrüsenkrebs hat eine 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 5 %

Endokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse

Endokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse können funktionell oder nicht funktionell sein. Funktionelle Tumoren sezernieren aktiv Hormone, und ihre Anzeichen und Symptome hängen damit zusammen, während nicht funktionelle Tumoren keine aktiven Hormone sezernieren und die klinischen Merkmale ausschließlich mit ihrer bösartigen Ausbreitung zusammenhängen.

Endokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse sind häufig mit dem Syndrom der multiplen endokrinen Neoplasie 1 (MEN1) assoziiert; MEN1 besteht typischerweise aus Hyperparathyreoidismus, endokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse und Hypophysentumoren (am häufigsten Prolaktinome).

Klinische Merkmale

Tabelle 1 – Endokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse

Untersuchung

Alle Fälle sollten in einer multidisziplinären Teamsitzung besprochen werden, in der die Behandlung festgelegt werden kann. Je nach vermutetem Subtyp können bestimmte Bluttests durchgeführt werden (Tabelle 1)

Pankreas-NETs werden am besten mit einer Kombination aus CT-Bildgebung, MRT-Bildgebung und/oder endoskopischem Ultraschall untersucht. Intraarterielles Kalzium mit digitaler Subtraktionsangiographie kann ebenfalls zur Lokalisierung und Beurteilung von Insulinomen und Gastrinomen verwendet werden.

Management

Kleine, nicht funktionelle, gut differenzierte Pankreas-NETs (<1cm) können einfach beobachtet werden. Größere oder funktionstüchtige Tumore werden reseziert, wobei eine eventuelle Fernmetastasierung ebenfalls reseziert wird, wenn der Tumor niedriggradig ist und die Metastasen ein geringes Volumen haben.

Somatostatin-Analoga können zur Kontrolle und Verbesserung der Auswirkungen der Hormonhypersekretion (auch bei Somatostatinomen) eingesetzt werden.