Definition/Einführung

Die Pharmakokinetik (PK) beschreibt die mathematische Beziehung zwischen der verabreichten Medikamentendosis und der gemessenen Konzentration an einer leicht zugänglichen Stelle des Körpers. Die PK untersucht insbesondere, was der Körper mit einem Arzneimittel macht, und befasst sich mit den Prozessen der Absorption, Verteilung, des Metabolismus und der Elimination (Abkürzung ADME). Innerhalb der PK ist der Steady-State ein Konzept von grundlegender Bedeutung in der Pharmakologie. Er beschreibt ein dynamisches Gleichgewicht, bei dem die Wirkstoffkonzentration über lange, möglicherweise unbestimmte Zeiträume konstant innerhalb der therapeutischen Grenzen bleibt. Die Konzentration, um die sich die Arzneimittelkonzentration konstant bewegt, wird als Steady-State-Konzentration bezeichnet.

Die Bedeutung des Steady-State-Konzepts und sein klinischer Wert können nur verstanden werden, nachdem man sich einige Konzepte der PK angeeignet hat. Im Kontext der klinischen Pharmakologie und der PK stellen die Kinetik der Absorption und Elimination zwar mathematisch gesehen komplexe Prozesse dar, sie unterliegen jedoch grundlegenden Regeln, die schematisiert und leicht auf verschiedene Aspekte der Arzneimitteltherapie angewandt werden können.

Die Halbwertszeit oder t1/2 ist ein Schlüsselkonzept der PK. Nach wiederholter Verabreichung eines Arzneimittels ist der Fließgleichgewichtszustand erreicht, wenn die in einer Zeiteinheit ausgeschiedene Menge des Arzneimittels gleich der Menge des Arzneimittels ist, die in der Zeiteinheit in den systemischen Kreislauf gelangt. Folglich ist die Halbwertszeit die Zeit, die erforderlich ist, um die im Steady-State erreichte Plasmakonzentration des Arzneimittels um 50 % zu verringern. Die Halbwertszeit kann mit der folgenden Formel berechnet werden:

t 1/2 = 0,693-Vd/CL

wobei Vd das Verteilungsvolumen im Steady-State und CL die Clearance ist. Diese Formel ist zwar nur ein Näherungswert, aber aus klinischer Sicht stellt sie eine Beziehung zwischen t1/2, Vd, Elimination (CL) und Steady-State her, die die grundlegenden PK-Parameter darstellen. Vd ist das theoretische Volumen, das erforderlich wäre, um die gesamte im Organismus vorhandene Arzneimittelmenge in der gleichen Konzentration wie im Plasma aufzunehmen. So wurde das so genannte Einkompartiment-Modell (oder offenes Einkompartiment-Modell) unter der Annahme entwickelt, dass der menschliche Körper ein einziges Kompartiment ist, das aus einem einzigen gut durchströmten Kompartiment mit einem Vd besteht, wobei dieser letztere Parameter mit der folgenden Gleichung berechnet werden kann:

Vd = Q/

wobei Q die im Körper vorhandene Arzneimittelmenge und die Plasmakonzentration des Arzneimittels ist. Im Gegensatz zu anderen PK-Parametern (z. B. den Absorptions-, Biotransformations- und Eliminationsraten des Arzneimittels aus dem Plasma in einer Zeiteinheit) unterliegt Vd nicht der Kinetik erster Ordnung. Sie hängt nämlich nicht von den chemisch-physikalischen Eigenschaften des Arzneimittels ab, sondern von dessen Eigenschaften. Da Vd jedoch ein scheinbares Volumen ist, handelt es sich nicht um einen physikalischen Raum, sondern um einen hypothetischen Raum, wenn das Arzneimittel gleichmäßig im Körper verteilt sein könnte. Wenn die Medikamentenkonzentrationen bekannt sind, kann Vd auch nach folgender Formel berechnet werden:

Vd = D/C0

wobei D die Dosis und C0 die Konzentration zum Zeitpunkt 0 ist.

Die andere Variable der t1/2 ist die Clearance (CL). Sie stellt das Plasmavolumen dar, das in einer Zeiteinheit von der Droge gereinigt wird, und ist besser definiert als das Verhältnis zwischen der Ausscheidungsrate der Droge und der Konzentration derselben im Plasma:

CL = Ausscheidungsrate der Droge/

Obwohl die Konzentrationen pharmakologischer Wirkstoffe im Körper durch Stoffwechsel und Ausscheidung kontinuierlich abnehmen, sind regelmäßige Verabreichungen der Droge, die als Erhaltungsdosen bezeichnet werden, notwendig, um therapeutische Konzentrationen aufrechtzuerhalten, indem die Menge der Droge, die den Körper verlässt, ausgeglichen wird. Zu Beginn kann auch eine relativ hohe Dosis des Arzneimittels verabreicht werden, um schneller eine therapeutische oder Steady-State-Konzentration zu erreichen; dies wird als Ladedosis bezeichnet und stellt eine konsistentere Anfangsdosis des Arzneimittels dar, um die Bindungsstellen zu sättigen.

Halbwertszeit- und Vd-Formeln werden auch als PK-Gleichungen für Einzeldosen verwendet. Im Falle von Mehrfachinfusionen wird der mathematische Ansatz komplizierter. Hier kommt das Konzept der Bioverfügbarkeit ins Spiel, d. h. der Anteil einer verabreichten Dosis des unveränderten Arzneimittels, der den systemischen Kreislauf erreicht. Bei einem intravenös verabreichten Arzneimittel beträgt die Bioverfügbarkeit 100 %. Wenn die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels, die Vd und die körpereigene CL eines Arzneimittels bekannt sind, können die Beladungsdosis und die Erhaltungsdosen nach mehreren Verabreichungen anhand der folgenden Gleichungen für Mehrfachdosen (oder Infusionsraten) berechnet werden:

LD = SSC-Vd/B

In der obigen Gleichung ist LD die Beladungsdosis.

MD = SSC-CL-DI/B

MD ist die Erhaltungsdosis, SSC die gewünschte Steady-State-Konzentration des Arzneimittels; B die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels; DI das Dosierungsintervall.

Bitte beachten Sie, dass die Formeln komplexer werden können, wenn die Salzfraktionen von Arzneimitteln und nicht-kontinuierliche Infusionen mit unterschiedlichen Zeiträumen zwischen der Verabreichung von Erhaltungsdosen berücksichtigt werden. Eine weitere Formel zur Berechnung der Infusionsrate k0:

K0 = CL-SSC

Kinetik erster und nullter Ordnung

Ein grundlegender Aspekt, dem Aufmerksamkeit geschenkt werden muss, ist die Bewertung der Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln nach mehrfacher Verabreichung in Bezug auf die nicht sättigbaren und sättigbaren Mechanismen. In klinischer Hinsicht sind die klinischen Unterschiede frappierend. Insbesondere wenn die Absorptions- und Eliminationsmechanismen bei kleinen Dosierungsschritten nicht sättigbar sind, ist der Anstieg der Arzneimittelkonzentration proportional. In diesem Fall folgen die Arzneimittel einer Kinetik erster Ordnung. Nach diesem Modell wird ein konstanter Anteil des Arzneimittels in einer Zeiteinheit eliminiert, und die Kinetik ist wiederum exponentiell. Die Eliminationsrate ist direkt proportional zur Medikamentenkonzentration, die ihrerseits exponentiell abnimmt.

Wenn die Absorptions- und Eliminierungssysteme hingegen sättigbar sind, wird eine Kinetik nullter Ordnung (oder Sättigung) verfolgt. In diesem Modell ist die Kinetik nicht exponentiell, sondern anfangs linear, da der Arzneimittelabbau mit einer konstanten Geschwindigkeit erfolgt, die ursprünglich unabhängig von der Plasmakonzentration ist. Nach der Sättigung ist die Beziehung zwischen der verabreichten Dosis und der Steady-State-Plasmakonzentration unvorhersehbar und folgt nicht der Proportionalitätsregel. Wenn das System gesättigt ist, entsprechen Erhöhungen der verabreichten Dosis nicht den Erhöhungen der Plasmakonzentrationen, und kleine Änderungen der Dosis können eine signifikante Änderung der Plasmakonzentrationen bewirken. Interessanterweise folgt die Absorption der meisten Arzneimittel einer Kinetik erster Ordnung, während einige Arzneimittel wie Ethanol, Phenytoin und Aspirin eine Sättigungskinetik aufweisen, insbesondere bei toxischen Konzentrationen.

Akkumulation

Die Akkumulation von Arzneimitteln tritt bei wiederholter Einnahme (Dosierungsintervall) auf, und es kommt zu einer zeitlichen Verzögerung bei der Eliminierung des Arzneimittels aus dem Körper. Dieses Phänomen tritt in der Regel auf, wenn das Dosierungsintervall kürzer als vier Halbwertszeiten ist. Ein Index für die Akkumulation ist das Akkumulationsverhältnis (AR):

AR = 1 Dosis/FD

wobei FD den Anteil der nach einem Dosierungsintervall eliminierten Droge darstellt. Bemerkenswert ist, dass diese Formel die Kinetik erster Ordnung des Arzneimittels berücksichtigt und die AR nach vielen verschiedenen Dosierungsschemata vorhersagen kann, indem verschiedene Dosierungsintervalle eingesetzt werden. Da dieser mathematische Ansatz jedoch in hohem Maße von der Schätzung der Eliminationsrate abhängt, stellen seine Ungenauigkeiten eine potenzielle Verzerrung dar.