… Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben sich die Adipositasraten 2008 seit 1980 verdoppelt. Darüber hinaus waren weltweit mehr als 1,4 Milliarden Erwachsene (35 %) übergewichtig und 11 % fettleibig, und diese Zustände können unbehandelt zu einer Vielzahl von Krankheiten und zum Tod führen. Mehr als 3,4 Millionen Erwachsene sterben jedes Jahr an den Folgen der Fettleibigkeit, und zwar an Diabetes (44 %), Herzerkrankungen (23 %) und Krebs (bis zu 41 %). In Bezug auf Krebs haben Studien einen engen Zusammenhang zwischen übermäßigem Körpergewicht und einem erhöhten Risiko für Speiseröhren-, Bauchspeicheldrüsen-, Dickdarm-, Gebärmutter-, Brust- und Nierenkrebs gezeigt. Fettleibigkeit wird auch mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) und nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) sowie der Entwicklung von Leberkrebs in Verbindung gebracht. Zu diesen Beobachtungen kommen noch die direkten und indirekten Kosten hinzu, die letztlich die nationale Produktivität beeinträchtigen. Fettleibigkeit wird durch ein Ungleichgewicht zwischen Kalorienzufuhr und -verbrauch sowie durch eine sitzende Lebensweise verursacht. Darüber hinaus ist die tägliche Kalorienzufuhr in der westlichen Welt in den letzten 30 Jahren kontinuierlich gestiegen. Interessanterweise ist die Gesamtaufnahme und die Aufnahme gesättigter Fettsäuren als Prozentsatz der Energiezufuhr in den letzten 30 Jahren zurückgegangen. Daher ist der Anstieg der Kalorienzufuhr höchstwahrscheinlich auf eine kohlenhydratreiche Ernährung zurückzuführen. Dies wird durch die Daten des U.S. National Center for Health Statistics bestätigt, die einen Anstieg der täglichen Kohlenhydrataufnahme bei Männern um 67,7 g und bei Frauen um 62,4 g zwischen 1971 und 2004 zeigen. In der westlichen Ernährung sind Süßstoffe eine wichtige Kohlenhydratquelle, und der Verbrauch von Süßstoffen ist in den letzten 30 Jahren von 33 auf 43 kg pro Person gestiegen. Sie sind in verarbeiteten Lebensmitteln, Backwaren, Gewürzen, Erfrischungsgetränken, Süßigkeiten, Milchprodukten und konzentrierten Fruchtsäften enthalten. Fruktose macht mehr als 40 % des Süßungsmittelverbrauchs aus, und der Verbrauch von Maissirup mit hohem Fruktosegehalt (HFCS) ist zwischen 1970 und 1990 um mehr als 1000 % gestiegen. Bis in die 1960er Jahre war Saccharose das Süßungsmittel der Wahl. In dieser Zeit wurde HFCS jedoch zum bevorzugten Süßungsmittel, da es eine höhere Süßkraft, eine längere Haltbarkeit, niedrigere Kosten und die Fähigkeit besitzt, die Feuchtigkeit in den Lebensmitteln länger zu erhalten. So stieg der Verbrauch von Erfrischungsgetränken zwischen 1950 und 2000 von 37,9 l auf mehr als 189,3 l pro Jahr. Das Monosaccharid kann entweder als Saccharose (50% Fruktose und 50% Glukose) oder als HFCS (55%-65% Fruktose) bezeichnet werden. Der parallele Anstieg des HFCS-Konsums und der Fettleibigkeit in den letzten 30 Jahren hat zu der Vermutung geführt, dass ein Zusammenhang zwischen der Aufnahme von HFCS und dem Fortschreiten von Krankheiten beim Menschen besteht. In dieser Übersicht werden wir die bekannten physiologischen Auswirkungen von Fruktose aufgrund des übermäßigen Konsums in der westlichen Ernährung erörtern. Fruktose wird ganz anders verstoffwechselt als Glukose; daher sind ihr metabolisches Schicksal und ihre Wirkungen unterschiedlich. Vor diesem Hintergrund kann Fruktose an der Entwicklung des metabolischen Syndroms beteiligt sein, das aus Gewichtszunahme, Insulinresistenz, Hypertriglyceridämie und Bluthochdruck besteht, die wiederum mit der Entwicklung von Diabetes, Entzündungen und Lipogenese einhergehen. Fruktose kann die Permeabilität des Darms und die Freisetzung von Endotoxinen erhöhen und die Funktion der Mitochondrien, die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, die Insulinsignalisierung und DNA-Schäden beeinträchtigen. Der Harnsäurespiegel wird durch eine fructosereiche Ernährung erhöht, die bekanntermaßen Bluthochdruck und kardiovaskuläre Probleme hervorruft oder die Neurogenese im Hippocampus verringert. Außerdem wird Fruktose für die Entstehung von Krebs mitverantwortlich gemacht, insbesondere für das hepatozelluläre Karzinom (HCC). Einige dieser Fruktoseverläufe und potenziellen Auswirkungen in der Physiologie und bei Krankheiten werden im nächsten Abschnitt näher erörtert. Obwohl Glucose und Fructose die gleiche chemische Formel haben (C 6 H 12 O 6 ), unterscheidet sich ihre chemische Struktur durch die Substitution einer Halbacetalgruppe an Position 1 der Glucose-Kohlenstoffkette durch eine Halbacetalgruppe an Position 2 in Fructose. Außerdem ist ein Wasserstoffatom der Glukose durch den in der Fruktose vorhandenen Rest CH 2 OH ersetzt (Abbildung 1). Diese einfachen strukturellen Veränderungen führen zu völlig anderen Aufnahme- und Stoffwechseleigenschaften, die grundlegende Auswirkungen auf die Zellfunktionen und Krankheitsprozesse der Fructose haben. Wenn große Zuckermengen im Darm ankommen, werden sie durch Disaccharide in kleinere Glukose- und Fruktoseeinheiten gespalten. Glukose wird im Darm durch einen natriumabhängigen Glukosetransporter aufgenommen. Fructose hingegen wird im Zwölffingerdarm und im Jejunum durch den fructosespezifischen Transporter Glucose Transporter 5 (GLUT5) aufgenommen. Anschließend gelangen beide Substanzen in den portalen Kreislauf der Leber, wo sie von der Leber aufgenommen werden oder über die spezifische Solute-Carrier-Familie 2 der GLUTs in andere Organe gelangen. Glukose wird durch den glukosespezifischen insulinabhängigen Transporter GLUT4 in die Hepatozyten und die meisten anderen Zelltypen transportiert. Sobald Glukose in die Hepatozyten aufgenommen ist, wird sie der Glykolyse unterzogen, bei der Glukokinase Glukose zu Glukose-6-Phosphat phosphoryliert, das in Glykogen umgewandelt oder über den Pentosephosphatweg (PPP) oder die Glykolyse weiter verstoffwechselt werden kann, um Lipide, Aminosäuren und Pyruvat und schließlich Energie im Tricarbonsäurezyklus (TCA) zu erzeugen. Wenn die Glukosekonzentration im Blut erhöht ist, wird von den Betazellen der Bauchspeicheldrüse Insulin freigesetzt. Dadurch wird die Dichte der Glukosetransporter auf der Zelloberfläche erhöht, um die Aufnahme von Glukose zu erleichtern. Ebenso fördert es die Glykogenbildung durch Erhöhung der Glucokinase-Transkription über die Aktivität des Sterol regulatory element binding protein 1c und durch die indirekte Hemmung der Phosphorylierung von Glucose-6-phosphat über Phos- phofructokinase durch die nachgeschaltete Produktion von ATP (Adenosintriphosphat) und Citrat . Im Gegensatz dazu wird Fructose durch den Insulin-unabhängig wirkenden, Fructose-spezifischen Trans- porter GLUT5 in die Zelle transportiert, der eine begrenzte Affinität zu anderen Zuckern hat. Die Leber ist der Hauptort des Fruktosestoffwechsels und entfernt bis zu 70 % der portalen Fruktose, wobei die restlichen 30 % für den Stoffwechsel in anderen Geweben übrig bleiben. GLUT5 wird auch in mehreren anderen Geweben exprimiert, darunter in der Niere, im Muskel-Skelett-Gewebe, in den Hoden, im Fett und im Gehirn. Wichtig ist, dass GLUT5 nicht auf Insulin anspricht, so dass die Aufnahme von Fruktose nicht gehemmt wird. In der Zelle wird Fructose durch Fructokinase zu Fructose-1-Phosphat phosphoryliert und anschließend durch Aldolase B zu Glyceraldehyd und Dihydroxyacetonphosphat gespalten. Sowohl Glyceraldehyd als auch Dihy- droxyacetonphosphat können dann entweder in Glycerin-3-phosphat oder Glyceraldehyd-3-phosphat umgewandelt werden. Diese Triosephosphate können weiter verstoffwechselt werden, um Grundgerüste für Phospholipide und Triacylglycerinsynthese zu erzeugen. Aus Glycerin-3-phosphat können Acylglycerinmoleküle hergestellt werden, die dann für die Synthese von Lipoproteinen mit sehr geringer Dichte verwendet werden. Glyceraldehyd-3-phosphat kann erneut in die Glykolyse eintreten, um über den TCA-Zyklus Pyruvat, Acetyl-CoA, ATP und Citrat zu erzeugen. Außerdem kann zytosolisches Acetyl-CoA Kohlenstoff für die De-novo-Lipogenese (DNL) und langkettige Fettsäuren liefern, die zu Triglyceriden verestert werden. Bezeichnenderweise umgeht der Eintritt von Glyceraldehyd-3-phos- phat in die Glykolyse die beiden ratenbegrenzenden Schritte der Glucokinase und des Glucose-6-phosphats. Darüber hinaus ist die Fructokinase unabhängig von Insulin und Citrat, was eine dauerhafte und kontinuierliche Aktivierung der Fructokinase ermöglicht und sie unempfindlich gegenüber negativen Rückkopplungsschleifen macht. Darüber hinaus existiert KHK in zwei Isoformen, KHK A und C, wobei C die wichtigste hepatische Isoform ist und einen K m hat, der 10-mal größer ist als der der Glucokinase. Die KHK verwendet ATP und verbraucht aufgrund ihres hohen Fructosestoffwechsels schnell den intrazellulären ATP- und Phosphatspiegel und erhöht den Pool von Adenosindiphosphat (ADP) und Adenosinmonophosphat (AMP). Interessanterweise ist die KHK C in Studien über fructosereiche Diäten erhöht, verstoffwechselt Fructose sehr schnell und verbraucht ATP. Der daraus resultierende hohe AMP-Spiegel kann dann die AMP-Desaminase-1 aktivieren, die AMP in Inosinmonophosphat und Harnsäure umwandelt. Es ist bekannt, dass Harnsäure bei der Entstehung von Bluthochdruck eine Rolle spielt. Darüber hinaus haben Studien mit KHK A/C-null-Mäusen, die mit einer fett- und zuckerreichen Diät gefüttert wurden, gezeigt, dass die Wildtyp-Kontrollmäuse vermehrt Entzündungen, Steatose und Fibrose aufwiesen, während diese Veränderungen bei den Knock-out-Mäusen verhindert wurden. Glukose kann über den Polyolweg leicht in Fruktose umgewandelt werden. Der Weg besteht aus zwei enzymatischen Schritten, bei denen Glukose durch Aldosereduktion zu Sorbit und NADP + und anschließend durch Sorbitaldehydrogenase zu Fruktose umgewandelt wird. In Fällen, in denen die Aldose-Reduktase in der Leber stark exprimiert oder aktiviert ist, wie z. B. bei Diabetes, ist es daher wahrscheinlich, dass aus Glukose gewonnene Fruktose unerwünschte metabolische und entzündliche Wirkungen haben könnte. Um …