Auf der Grundlage unserer Daten wird die Reaktion der Eierstöcke bei Vorhandensein von dominanten Follikeln oder Corpora lutea nicht verändert. Die Anzahl der entwickelten Follikel in den ruhenden und in den aktiven Eierstöcken zu Beginn der COS war ähnlich. Sekundäranalysen bestätigten die Robustheit dieses Ergebnisses, da wir keine Untergruppe identifizieren konnten, die bei Vorhandensein von dominanten Follikeln oder Corpora lutea eine verminderte Ansprechbarkeit aufwies.

Im Allgemeinen unterstützt unsere Studie die Gültigkeit von Random-Start-Protokollen und die Ergebnisse stehen im Einklang mit früheren Erkenntnissen zu diesem Thema4,10,12,13,14,15,16,17,18. Soweit wir wissen, wurde unser Studiendesign jedoch noch nie zuvor zur Untersuchung dieser Frage verwendet und liefert neue Informationen. Vergleiche der Reaktion der Eierstöcke in den beiden Keimdrüsen innerhalb einer Patientin wurden ausgiebig genutzt, um die Auswirkungen des Vorhandenseins von Eierstockzysten (bei Frauen mit unilateralen Läsionen) oder einer Vorgeschichte von Eierstockoperationen (bei Frauen, die nur an einem Eierstock operiert wurden) auf die Eierstockreserve zu bewerten19,20. Dieses Studiendesign ermöglichte es, mehrere Störfaktoren zu umgehen, die in der Regel vorhanden sind und in vergleichenden Studien nicht überwunden werden können. In der Tat waren beide Eierstöcke sehr ähnlichen Bedingungen ausgesetzt, und es konnten gepaarte Analysen durchgeführt werden, was die statistische Aussagekraft erhöhte. In der besonderen Situation unserer Untersuchung ermöglichte es dieses Studiendesign, herauszufinden, ob das Vorhandensein von dominanten Follikeln oder Corpora lutea lokale nachteilige Auswirkungen auf das Follikelwachstum haben könnte. Es ist anzumerken, dass frühere Studien, in denen die Reaktion der Eierstöcke global ausgewertet wurde (d. h. der Beitrag beider Eierstöcke), einen lokalen schädlichen Effekt nicht ausschließen konnten, da der ruhende Eierstock den aktiven Eierstock kompensieren und somit diesen potenziell schädlichen Effekt abschwächen und beherbergen könnte. Insgesamt sollten unsere negativen Ergebnisse als ein zusätzlicher wichtiger Beweis für die Angemessenheit von Random-Start-Protokollen angesehen werden. Darüber hinaus können unsere Ergebnisse dazu dienen, Frauen zu beruhigen, die bei Vorhandensein eines dominanten Follikels oder eines Gelbkörpers ein Random-Start-Protokoll anwenden. Es ist nämlich nicht zu erwarten, dass die Wirksamkeit des Programms negativ beeinflusst wird. Dies könnte vor allem für Frauen wichtig sein, die aufgrund einer früheren Eierstockoperation nur über einen funktionsfähigen Eierstock verfügen.

Das Wachstum eines dominanten Follikels und die anschließende Bildung eines Gelbkörpers bewirken eine tiefgreifende Umgestaltung des Eierstocks, sowohl in struktureller, vaskulärer als auch biochemischer Hinsicht. Nicht nur die lokalen Östrogene, Androgene und Progesteron steigen deutlich an, sondern auch ihre Metaboliten werden erheblich vermehrt21. Einige dieser Metaboliten sind biologisch aktiv und ihre Funktionen unterscheiden sich von denen des Östrogens. In Anbetracht der Fähigkeit von Sexualsteroiden, durch das Gewebe zu diffundieren, kann man mit Fug und Recht behaupten, dass sie auch Auswirkungen auf die benachbarten Follikel haben, die sich in früheren Entwicklungsphasen befinden. Darüber hinaus ist es bemerkenswert, dass mehrere Proteine mit parakrinen Funktionen ebenfalls stetig ansteigen, wie insbesondere AMH, Inhibine, Aktivine, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) und Proteine der TGF-β-Superfamilie22,23. Zu letzteren gehören TGF-β, die knochenmorphogenetischen Proteine BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7 und BMP-15 sowie der Wachstums- und Differenzierungsfaktor-9 (GDF-9)22,23. Alle diese Faktoren werden in unterschiedlicher Weise von Eizellen, follikulären und luteinischen Granulosazellen und Thekazellen produziert und interagieren innerhalb eines komplexen Netzwerks, das zur Regulierung der lokalen Vaskularisierung, der Granulosazellproliferation, des Überlebens und Wachstums der Follikel, der Luteinisierung und der Atresie beiträgt23. Es ist bekannt, dass einige dieser Faktoren die Rekrutierung der primordialen Follikel (insbesondere AMH) regulieren können, aber ihre Auswirkungen auf die Entwicklung der Follikel in ihrer letzten, von Gonadotropinen abhängigen Phase lassen sich nur schwer auf der Grundlage biologischer Erkenntnisse ableiten. Aus diesem Grund stellten wir die Hypothese auf, dass tatsächlich einige schädliche Auswirkungen auftreten könnten. Die Ergebnisse unserer Studie stützen diese Befürchtung jedoch nicht. Sie schließen eher aus, dass es zu einer größeren Beeinträchtigung kommt, zumindest was das Wachstum der Follikel betrifft. Das durch die Gonadotropine vermittelte Follikelwachstum überwiegt tatsächlich gegenüber möglichen lokalen Störeffekten.

Einige Einschränkungen unserer Studie sollten anerkannt werden. Erstens kann man, selbst wenn man behauptet, dass der Zustand des ruhenden und des aktiven Eierstocks zufällig zwischen den beiden Keimdrüsen ein und derselben Patientin auftritt, nicht ausschließen, dass die ovarielle Reserve in den aktiven Eierstöcken höher sein kann. Dies könnte die möglichen nachteiligen Auswirkungen des Vorhandenseins eines dominanten Follikels oder eines Gelbkörpers mildern. Wir halten diesen möglichen Störfaktor jedoch nicht für relevant, da die Ovulationsrate in beiden Ovarien in der Allgemeinbevölkerung ähnlich ist24,25 und wir Frauen mit Ovarialzysten oder mit einer Vorgeschichte von Ovarialoperationen ausgeschlossen haben. Außerdem ergab sich kein Unterschied zwischen den beiden Keimdrüsen, als wir das Verhältnis zwischen der Anzahl der sich entwickelnden Follikel und der basalen AFC verglichen.

Zweitens ist die Studie retrospektiv. Mit einem prospektiven Studiendesign hätte man mehr Informationen gewinnen können. Selbst wenn wir die Daten über die Follikelreaktion für sehr zuverlässig halten (alle Scans wurden von nur zwei Ärzten mit langjähriger Erfahrung in der COS durchgeführt, und gemäß den Richtlinien der Abteilung wurden alle Follikel am Tag der hCG-Verabreichung gemessen und aufgezeichnet), fehlen einige andere Informationen oder sind unzuverlässig. Insbesondere fehlen uns Daten über die Qualität der Follikulogenese und die Kompetenz der entnommenen Eizellen. Auch wenn wir Daten über die mittlere Anzahl der pro Follikel entnommenen Eizellen in einer Untergruppe von Frauen erhalten haben und keinen Unterschied feststellen konnten, sind weitere Daten erforderlich, um die Fähigkeit dieser Gameten zu bewerten, eine Lebendgeburt zu erreichen. Theoretisch könnte der dominante Follikel oder der Gelbkörper einige Wirkstoffe (Sexualsteroide, aber möglicherweise auch andere Faktoren) freisetzen, die durch das Ovarialstroma diffundieren und die benachbarten wachsenden Follikel erreichen können. Selbst wenn keine Auswirkung auf die Reaktionsfähigkeit dokumentiert werden konnte, könnte man annehmen, dass diese lokale Verbreitung parakriner Faktoren den Prozess der Follikulogenese in irgendeiner Weise stören und letztlich die Qualität der Eizellen und die Chancen auf eine Lebendgeburt beeinträchtigen könnte. Es ist anzumerken, dass die Erkenntnisse über die Chancen einer Schwangerschaft mit Eizellen, die im Rahmen eines Programms zur Erhaltung der Fruchtbarkeit bei Krebs gewonnen wurden, noch sehr dürftig sind26. Weitere Studien mit prospektiver Rekrutierung und langfristiger Nachbeobachtung, die auch über die Chancen auf eine Lebendgeburt berichten, sind für eine endgültige Antwort erforderlich.

Drittens war unsere Population im Allgemeinen jung (Durchschnittsalter von 31 Jahren) und die ovarielle Reserve war in Ordnung (medianer AMH und AFC von 2,7 ng/ml bzw. 19). Auch wenn unsere Subgruppenanalysen auf der Grundlage der Ansprechbarkeit (<vs. ≥20 Follikel) keine Auswirkungen zeigten, können wir daher nicht definitiv ausschließen, dass das Vorhandensein dominanter Follikel oder Corpora lutea bei älteren Frauen oder bei Frauen mit eingeschränkter ovarieller Reserve spezifisch nachteilig ist. Wir haben Untergruppenanalysen durchgeführt, um diese Möglichkeit zu untersuchen, und konnten keine Auswirkungen feststellen, aber die Stichprobengröße reichte nicht aus, um endgültige Schlussfolgerungen zu ziehen. Generell waren alle Subgruppenanalysen in unserer Studie zu schwach, und die Ergebnisse unterliegen einem Fehler vom Typ II. Zur Bestätigung sind daher größere Studien erforderlich.

Viertens könnte unsere Begründung für die Stichprobengröße als faktisch angesehen werden, da wir einen dichotomen Effekt (eine Überlegenheit des ruhenden Ovars) und einen begrenzten Effekt (Überlegenheit in mehr als 50 % der Fälle) nachweisen wollten. Man könnte argumentieren, dass die Berechnung der Stichprobengröße auf der Grundlage des mittleren Unterschieds in der Reaktion zwischen den beiden Eierstöcken sinnvoller gewesen wäre. Allerdings wäre auch dieser Ansatz faktisch und komplex gewesen, da die Verteilung der Anzahl der entwickelten Follikel nicht normal ist und somit die Verwendung parametrischer Statistiken unangemessen ist.

In Anbetracht der Einschränkungen muss schließlich hinzugefügt werden, dass RCTs, die offensichtlich das beste Studiendesign darstellen, um robuste Beweise zu liefern, in diesem Kontext extrem schwierig anzusetzen und durchzuführen sind. In der Tat sind krebskranke Frauen aus Zeitgründen nicht die ideale Population für eine randomisierte Studie. Eine solche Studie kann jedoch bei Patientinnen ohne Krebs oder ohne Zeitdruck in Betracht gezogen werden.

Zusammenfassend bestätigt unsere Studie die Gültigkeit von randomisierten Startprotokollen in Bezug auf das Ansprechen der Eierstöcke bei jungen Frauen mit guter Eierstockreserve. Für eine endgültige und solide Schlussfolgerung bei älteren Frauen und bei Frauen mit reduzierter ovarieller Reserve sind weitere Erkenntnisse erforderlich. Außerdem besteht die dringende Notwendigkeit, Informationen über die Qualität der entnommenen Eizellen zu erhalten.