Abstract

Hintergrund: Die Divertikulose des Dickdarms ist die häufigste anatomische Veränderung des menschlichen Dickdarms, aber die pathophysiologischen Mechanismen ihres Auftretens sind nicht vollständig geklärt. Zusammenfassung: Verstopfung wurde als Schlüsselfaktor für das Auftreten von Divertikulose angesehen. Diese pathogenetische Hypothese wurde jedoch in mehreren guten Arbeiten in Frage gestellt, die im Gegenteil eine umgekehrte Beziehung zwischen einer geringen Anzahl von Stuhlgängen und dem Auftreten von Divertikulose zeigten. In den letzten Jahren haben mehrere Arbeiten die Rolle einer geringgradigen Entzündung bei der Entstehung von Symptomen bei Divertikulosepatienten sowie ihre Rolle bei der Persistenz der Symptome nach einer akuten Divertikulitis aufgezeigt, auch wenn die verfügbaren Beweise nicht sehr überzeugend sind. Obwohl der Auslöser dieser geringgradigen Entzündung derzeit noch umstritten ist, gibt es erste Hinweise darauf, dass eine Dysbiose des Dickdarms mit dem Auftreten von Symptomen bei diesen Patienten zusammenhängt. Wichtige Botschaften: Verstopfung scheint nicht mehr die Hauptursache für das Auftreten von Divertikulose zu sein, während eine niedriggradige Entzündung eine Rolle beim Auftreten von Symptomen spielen könnte.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Einführung

Die Inzidenz von Divertikulose und divertikulären Erkrankungen des Dickdarms nimmt weltweit zu und wird zu einer erheblichen Belastung für die nationalen Gesundheitssysteme in Bezug auf direkte und indirekte Kosten. Divertikulose ist in den Industrieländern weit verbreitet, in den USA etwas häufiger als in Europa, und in Afrika ist sie eine seltene Erkrankung. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Prävalenz der Divertikulose des Dickdarms weltweit zunimmt, was wahrscheinlich auf einen veränderten Lebensstil zurückzuführen ist. Obwohl fortschreitendes Alter offensichtlich mit Divertikulose assoziiert ist, ist diese Assoziation nicht per se stark, da es nicht das Alter ist, sondern der verlängerte Zeitraum, in dem die Dickdarmwand exponiert ist und den Dickdarm anfälliger für andere pathogenetische Faktoren macht.

Europäische Länder mit einem niedrigeren sozioökonomischen Status berichten über eine Häufigkeit der Divertikulose von 5,3 % bei Patienten im Alter von 30-39 Jahren, 8,7 % bei den 40-49-Jährigen, 19,4 % zwischen 50 und 59 Jahren und bis zu 29.Die höchste Inzidenz wurde bei Patienten im Alter von 70-79 und über 80 Jahren mit 40,2 bzw. 57,9 % festgestellt.

Obwohl die meisten Menschen mit Kolondivertikulose asymptomatisch bleiben, entwickeln etwa 20 % Symptome ohne Komplikationen, die so genannte symptomatische unkomplizierte Divertikelkrankheit (SUDD), von denen 15 % schließlich eine Divertikulitis mit oder ohne Komplikationen entwickeln. Trotz der erheblichen Belastung durch diese Krankheit ist die Pathogenese nur unzureichend bekannt, und mehrere ätiologische Faktoren können bei ihrer Entstehung eine Rolle spielen.

Terminologie

Divertikulose ist lediglich das Vorhandensein von Dickdarmdivertikeln; diese können symptomatisch oder kompliziert werden, müssen es aber nicht. Die Divertikelkrankheit ist definiert als klinisch signifikante und symptomatische Divertikulose; diese kann durch eine echte Divertikulitis oder durch andere, weniger gut verstandene Manifestationen (z. B. viszerale Hypersensibilität ohne nachweisbare Entzündung) verursacht werden. Der übergreifende Begriff „Divertikelkrankheit“ impliziert, dass die anatomische Läsion (Divertikulose) den Charakter einer Krankheit hat. Die SUDD ist eine Unterform der Divertikelkrankheit, bei der anhaltende Unterleibssymptome auftreten, die auf Divertikel zurückzuführen sind, ohne dass eine makroskopisch erkennbare Kolitis oder Divertikulitis vorliegt. Diese Definition wird in Europa allgemein geteilt, nicht aber in anderen Ländern wie den Vereinigten Staaten.

Divertikulitis ist die makroskopische Entzündung von Divertikeln mit damit verbundenen akuten oder chronischen Komplikationen. Die Divertikulitis kann komplikationslos oder kompliziert sein. Unkompliziert ist sie, wenn die Computertomographie (CT) eine Verdickung der Kolonwand mit Fettsträngen zeigt, während sie kompliziert ist, wenn die CT komplizierende Merkmale wie Abszess, Peritonitis, Obstruktion, Fisteln oder Blutungen zeigt.

Pathophysiologische Mechanismen der Divertikulose

Die Divertikulose ist durch das Vorhandensein sackartiger Ausstülpungen (Divertikel) gekennzeichnet, die sich bilden, wenn Dickdarmschleimhaut und Submukosa durch Defekte in der Muskelschicht der Dickdarmwand hernieren. Man geht davon aus, dass sich Divertikel durch eine altersbedingte Degeneration der Schleimhautwand und einen segmentalen Anstieg des Kolondrucks entwickeln, der zu Ausstülpungen an Schwachstellen führt, typischerweise an der Einmündung der Vasa recta.

Die zugrundeliegenden pathologischen Mechanismen, die die Bildung von Kolondivertikeln verursachen, sind noch unklar. Sie sind wahrscheinlich das Ergebnis komplexer Wechselwirkungen zwischen Alter, Ernährung, Kolonmikrobiota, genetischen Faktoren, Kolonmotilität und Veränderungen der Kolonstruktur. In dieser Arbeit haben wir uns auf die Rolle der Entzündung und der Kolonmotilität als Teil der Physiopathologie der Divertikulose konzentriert.

Entzündung

Wie bereits erwähnt, ist eine Divertikulose lediglich das Vorhandensein von Kolondivertikeln ohne Symptome oder makroskopische/mikroskopische Anzeichen einer Entzündung. Auf diese Weise sollten sowohl bei der endoskopischen als auch bei der histologischen Untersuchung keine Entzündungszeichen festgestellt werden. In zwei europäischen Arbeiten, die zu Beginn dieses Jahrzehnts veröffentlicht wurden, wurde festgestellt, dass bei Menschen mit Kolondivertikulose keine Anzeichen einer histologischen Entzündung zu finden waren. Diese Daten wurden kürzlich durch eine in den Vereinigten Staaten durchgeführte Studie bestätigt. Peery et al. analysierten Daten über Biopsieproben der Darmschleimhaut von Menschen mit Divertikulose. Sie untersuchten die Konzentrationen von Interleukin (IL) 6 (IL6), IL10, Tumornekrosefaktor (TNF) und die Anzahl der Immunzellen (CD4+, CD8+, CD27+ und Mastzell-Tryptase) und stellten fest, dass es keinen Zusammenhang zwischen Divertikulose und TNF gab (Odds Ratio , 0.85; 95% Konfidenzintervall , 0,63-1,16) und keinen Zusammenhang mit CD4+ Zellen (OR, 1,18; 95% CI, 0,87-1,60), CD8+ Zellen (OR, 0,97; 95% CI, 0,71-1,32) oder CD 57+ Zellen (OR, 0,80; 95% CI, 0,59-1,09). Im Vergleich zu Kontrollpersonen ohne Divertikulose wiesen Biopsieproben von Personen mit Divertikulose eine geringere Wahrscheinlichkeit auf, das entzündliche Zytokin IL6 zu exprimieren (OR, 0,59; 95% CI, 0,36-0,96). Außerdem gab es keinen Zusammenhang zwischen Divertikulose und Reizdarmsyndrom (OR, 0,53; 95% CI, 0,26-1,05). Divertikulose zeigt also keine Entzündung an.

Ein anderes Szenario kann beobachtet werden, wenn wir Patienten mit SUDD analysieren. Leider gibt es immer noch keinen Konsens über diese Form der Erkrankung, da SUDD durch unspezifische Bauchschmerzattacken ohne makroskopische Anzeichen eines entzündlichen Prozesses gekennzeichnet ist, mit Bauchschmerzen, Blähungen und veränderten Darmgewohnheiten, die dem Reizdarmsyndrom ähneln können. Infolgedessen sprechen einige Autoren immer noch von „IBS mit Divertikulose“. So fanden Jung et al. heraus, dass das Reizdarmsyndrom bei Patienten nach einer akuten Divertikulitis 4,7-mal häufiger auftritt als bei Kontrollpersonen, und in jüngerer Zeit stellten Järbrink-Sehgal et al. fest, dass eine Divertikulose mit einem durchfalldominierten Reizdarmsyndrom assoziiert ist (OR, 9.55; 95% CI, 1.08-84.08; p = 0.04).

Es ist wahrscheinlich, dass diese Patienten an SUDD und nicht an „IBS mit Divertikulose“ leiden, selbst wenn wir das Auftreten/Persistieren von Symptomen nach einer Episode akuter Divertikulitis beschreiben. Dies liegt daran, dass Reizdarmsyndrom und SUDD nicht dieselbe klinische Entität sind, wie die derzeit verfügbaren klinischen Daten zeigen. IBS und SUDD haben nicht dieselbe Epidemiologie, sondern nur einen Teil der klinischen Merkmale gemeinsam, und Patienten mit SUDD erfüllen im Allgemeinen nicht die IBS-Kriterien. Darüber hinaus sind die Merkmale der Unterleibsschmerzen (linke Unterleibsschmerzen, die länger als 24 Stunden anhalten, kennzeichnen SUDD, diffuse und kurzzeitige Unterleibsschmerzen kennzeichnen IBS) wahrscheinlich das wirksamste klinische Instrument zur Unterscheidung zwischen Patienten mit SUDD und solchen mit IBS. Schließlich wurde das Fortbestehen der Symptome nach einer akuten Divertikulitis mit mehreren Faktoren in Verbindung gebracht, die von einer signifikanten Abschwächung der Serotonin-Transporter-Expression bis hin zum Fortbestehen einer geringgradigen Entzündung reichen. Diese Befunde wurden kürzlich von Lahat et al. bestätigt, die feststellten, dass TNFα, IL6 und IL1β bei Patienten mit persistierenden Symptomen nach einer schweren unkomplizierten akuten Divertikulitis signifikant erhöht waren.

Einige weitere Indizien untermauern die Hypothese, dass eine niedriggradige Entzündung bei diesen Patienten eine wichtige Rolle für das Auftreten von Symptomen und Komplikationen spielt: fäkales Calprotectin ist bei SUDD im Vergleich zu Menschen mit Divertikulose oder gesunden Kontrollpersonen erhöht; SUDD zeigt ein signifikant höheres mikroskopisches Entzündungsinfltrat. Diese mikroskopische Inflammation, die von erhöhtem chronischen lymphozytären Infiltrat bis hin zu aktivem neutrophilem Infiltrat reicht, scheint mit der Schwere der Erkrankung zusammenzuhängen; SUDD zeigt eine erhöhte Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen wie TNFα , die parallel zum Ansprechen auf die Therapie abnimmt.

Die Expression der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS) war bei SUDD- und SUDD-Patienten nach akuter Divertikulitis (SUDD+AD) im Vergleich zu den Kontrollen signifikant erhöht (+2,04- bzw. +2,86-facher Anstieg gegenüber den Kontrollen; p < 0,05). Schließlich war die basale NO-Expression bei SUDD+AD im Vergleich zu den Kontrollen signifikant erhöht.

Auf der Grundlage der aktuellen Daten und in Erwartung stärkerer Beweise schlagen wir vor, dass SUDD als eine separate klinische Entität angesehen werden könnte, die sich vom Reizdarmsyndrom unterscheidet, auch wenn einige Studien Patienten mit SUDD immer noch als Menschen mit „symptomatischer Divertikulose“ definieren.

Warum Entzündungen auftreten, wird immer noch diskutiert. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine Dysbiose der Auslöser für die Symptome bei Menschen mit Divertikulose sein könnte. In einer kürzlich durchgeführten retrospektiven Studie wurde festgestellt, dass eine chronisch rezidivierende Divertikulitis ein spezifisches mikrobielles Ökosystem aufweist, das sich von dem des nicht entzündeten Dickdarmgewebes unterscheidet. Darüber hinaus wurde in zwei neueren Pilotstudien festgestellt, dass SUDD-Patienten im Vergleich zu Patienten mit einfacher Divertikulose eine Dysbiose aufweisen, und diese Dysbiose scheint auch das Metabolom des Wirts zu beeinflussen. Aufgrund der geringen Zahl der beteiligten Patienten lassen sich aus diesen vorläufigen Studien keine weiteren Informationen ableiten, und es sind weitere Studien erforderlich, um die genauen Mechanismen aufzuklären, die von der Dysbiose zur Entzündung führen.

Möglicherweise spielt nicht nur die Darmentzündung eine Rolle bei der Entstehung von SUDD, sondern auch entzündungsfördernde Bedingungen außerhalb des Darms können das Auftreten von Divertikelkrankheitskomplikationen erklären. So ist beispielsweise Fettleibigkeit ein Risikofaktor für akute Divertikulitis und ihre Komplikationen, und wir wissen heute, dass dieses Risiko mit der entzündungsfördernden Wirkung von Adipokinen und Chemokinen zusammenhängt, die vom Fettgewebe freigesetzt werden.

Eine anhaltende niedriggradige Entzündung des Dickdarms kann das Fortbestehen der klinischen Symptome nach einer akuten Divertikulitis erklären, selbst wenn diese chirurgisch behandelt wurde. Es ist bekannt, dass bis zu 20 % der Patienten nach der chirurgischen Behandlung einer Divertikulitis über anhaltende Bauchschmerzen klagen, und die Lebensqualität dieser Patienten ist deutlich schlechter. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass anhaltende Symptome mit erhöhten proinflammatorischen Zytokinen und anhaltender chronischer Inflammation in Schleimhautbiopsieproben zusammenhängen, wie kürzlich von Lahat et al. bestätigt wurde.

Tabelle 1 fasst Daten aus den wichtigsten Studien zusammen, in denen die Rolle der Entzündung beim Auftreten von Divertikelerkrankungen untersucht wurde.

Verstopfung

Vor über 40 Jahren stellten Painter und Burkitt die Hypothese auf, dass eine „rückstandsarme Ernährung“, die reich an verarbeitetem Zucker und arm an Ballaststoffen ist, für die Entstehung von Dickdarmdivertikeln aufgrund des vermehrten Auftretens von Verstopfung verantwortlich ist. Diese Hypothese stützte sich hauptsächlich auf Beobachtungsdaten, aber der Nachweis von Störungen des normalen neuronalen Gehalts an vasoaktivem intestinalem Polypeptid in der Darmwand sowohl bei idiopathischer Verstopfung als auch bei Divertikelkrankheit schien diese Hypothese zu unterstützen. Drei neuere Studien stellten jedoch die Assoziation Verstopfung/Divertikulose in Frage. In der ersten Studie, die in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde, untersuchten Peery et al. 2 014 Personen, die sich einer Screening-Koloskopie auf Darmkrebs unterzogen und anschließend ihre Nahrungsaufnahme und ihren Stuhlgang anhand eines Fragebogens beurteilten. Bei insgesamt 878 Patienten (41 %) wurde in ihrem Koloskopiebericht eine Divertikulose festgestellt. Im Gegensatz zu der lange vorherrschenden Meinung stellten die Autoren fest, dass ein erhöhter Ballaststoffkonsum das Risiko einer Divertikulose dosisabhängig erhöht. Nach Bereinigung um andere Variablen wie Alter, Rasse und Body-Mass-Index wiesen Personen im höchsten Quartil der Gesamtballaststoffaufnahme im Vergleich zum niedrigsten Quartil ein erhöhtes Divertikulose-Prävalenzverhältnis auf (1,30; 95% CI, 1,13-1,50). Darüber hinaus wurde ein positiver Zusammenhang zwischen häufigem Stuhlgang und Divertikulose festgestellt. In der zweiten Studie, die in Japan durchgeführt wurde, untersuchten Yamada et al. 1 066 Personen, die sich einer Koloskopie unterzogen, bei der die Stuhlgewohnheiten und die Stuhlform analysiert wurden. Nach Anpassung an Alter und Geschlecht war das Vorhandensein von Verstopfung mit einer deutlich geringeren Wahrscheinlichkeit von Divertikeln verbunden (OR, 0,70; 95% CI, 0,52-0,93). Bei der Beurteilung nach der Lage der Divertikel war das Vorhandensein von Verstopfung mit einer signifikant geringeren Wahrscheinlichkeit für linksseitige (OR, 0,39; 95% CI, 0,16-0,93), aber nicht für rechtsseitige (OR, 1,10; 95% CI, 0,48-2,53) Divertikel verbunden. Außerdem stand die Stuhlform in keinem Zusammenhang mit dem Vorhandensein oder Fehlen von Divertikeln. Die letzte Studie, die in Österreich von Braunschmid et al. durchgeführt wurde, untersuchte 976 Patienten, die zwischen 2008 und 2009 an dem landesweiten Darmkrebs-Screening-Programm in vier medizinischen Zentren teilnahmen und bei denen bei 290 Teilnehmern (30 %) eine kolonale Divertikelerkrankung festgestellt wurde. Unter Verwendung des Verstopfungs-Scoresystems von Agachan et al. stellten die Autoren fest, dass der mediane Verstopfungs-Score bei Patienten mit Divertikelkrankheit bei 3 lag (Spanne 0-18), vergleichbar mit Patienten ohne Divertikel (median 3, Spanne 0-20) (p = 0,1073).

Auch wenn die Auswahl der Patienten fragwürdig sein mag (es ist oft unklar, ob diese Studien Menschen mit Divertikulose oder mit symptomatischer Divertikelkrankheit einschlossen), stellen diese Studien das Konzept in Frage, dass eine ballaststoffarme Ernährung und Verstopfung zur Entwicklung von Divertikulose beitragen, und öffnen die Tür für neue pathophysiologische Konzepte. Die neuronale Degeneration im Alter könnte ebenfalls zur Divertikulose beitragen, da mehrere Studien auf eine Verringerung der Neuronen im Plexus myentericus und eine Abnahme der myenterischen Gliazellen und der interstitiellen Cajal-Zellen bei diesen Menschen hinweisen. Es wurde auch über eine Denervationsüberempfindlichkeit berichtet, und diese Anomalien der Darmnerven könnten zu unkoordinierten Kontraktionen und hohem Druck führen, was das Auftreten von Divertikulose begünstigt. Die damit einhergehende Muskelhypertrophie und die veränderten Darmnerven könnten auch auf den Umbau der Kolonarchitektur nach einer akuten Entzündung zurückzuführen sein, denn in zahlreichen Tierstudien wurden diese Befunde mit Muskelhypertrophie, abnormer Motilität, viszeraler Hypersensibilität und veränderter neurochemischer Kodierung in Verbindung gebracht. Solche Veränderungen können die häufige Entwicklung von wiederkehrenden Bauchschmerzen und gestörten Darmgewohnheiten nach einer akuten Divertikulitis und die Feststellung einer viszeralen Hypersensibilität bei Patienten mit symptomatischer Divertikelkrankheit erklären.

Tabelle 2 fasst die Daten der wichtigsten Studien zusammen, die die Rolle der Verstopfung bei der Divertikulose und dem Auftreten von Divertikelkrankheiten untersuchen.

Zusammenfassung und Schlussfolgerung

Divertikulose ist eine häufige Erkrankung, die manchmal symptomatisch wird und zu schweren Komplikationen führen kann. Ihre Prävalenz ist in der westlichen Welt höher, aber auch in den Entwicklungsländern nimmt sie zu. Die pathophysiologische Hypothese der Divertikulose hat sich in den letzten Jahren geändert. Verstopfung wird nicht mehr als Hauptursache der Divertikulose angesehen, aber wir müssen berücksichtigen, dass das Auftreten der Divertikulose wahrscheinlich multifaktoriell bedingt ist und von strukturellen Veränderungen der Kolonwand bis hin zu mikrobieller Dysbiose reicht. Die meisten Mechanismen, die zum Auftreten der Divertikulose führen, sind jedoch noch nicht geklärt, und das Auftreten oder Fortbestehen von Symptomen ist nach wie vor umstritten. Es wurden bereits einige Hypothesen aufgestellt, die von einer bakteriellen Überwucherung bis hin zu einer geringgradigen Entzündung reichen. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um zur Klärung dieser häufigen Entität beizutragen.

Disclosure Statement

Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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