Die Unterscheidung von TH und MGD ist aus drei Gründen wichtig. Erstens wird bei allen Personen mit MGD, die Y-Chromosom-Material enthalten, eine bilaterale Gonadektomie so bald wie möglich empfohlen. Eine Verzögerung der Operation bringt keinen Vorteil, da sich bei etwa einem Drittel der Patienten mit MGD im ersten bis vierten Lebensjahrzehnt ein Gonadoblastom entwickelt (3) und weil 30 % der Gonadoblastome von bösartigeren Keimzelltumoren wie Germinomen, endodermalen Sinustumoren, unreifen Teratomen, embryonalen Karzinomen oder Choriokarzinomen überwuchert werden (2, 3). Bei der TH kann jedoch nur die Entfernung der Keimdrüse des anderen Geschlechts und eine Biopsie des verbleibenden Keimdrüsengewebes zur histologischen Beurteilung sinnvoll sein. Zweitens ist die Geschlechtszuweisung für die Behandlung von TH-Patienten von entscheidender Bedeutung, da diese Patienten in der Regel keine anderen Entwicklungsfehlbildungen aufweisen und daher durch eine angemessene Behandlung und Geschlechtszuweisung in jungen Jahren normale sexuelle und reproduktive Funktionen erreicht werden können (4). Nach der Entfernung des Hodenanteils eines Ovotestis menstruieren etwa 38 % der TH-Patienten mit einem 46,XX-Karyotyp bis zum Alter von 14 Jahren (5); auch ein Eisprung (6) und eine erfolgreiche Zeugung sind beschrieben worden (8, 9, 10, 11). Im Gegensatz dazu ist es wichtig, dass bei Patienten mit MGD eine bilaterale Gonadektomie durchgeführt wird, bevor der Patient die Pubertät erreicht, nicht nur um die Entwicklung bösartiger Tumore zu verhindern, sondern auch um eine Virilisierung zu vermeiden, wenn der Patient als Frau erzogen werden soll. Bei den drei Patienten mit MGD in unserer Studie wurden jedoch die kontralateralen differenzierten Keimdrüsen unter strenger klinischer Überwachung bis zur Pubertät erhalten, so dass sie als männlich aufgezogen werden können. Drittens sind bestimmte medizinische Probleme wie mangelhafte Immunglobulinwerte, eine abweichende knöcherne Entwicklung der Innenohrstrukturen sowie kardiovaskuläre und renale Anomalien bei MGD-Patienten häufiger als bei TH-Patienten; daher sollten Patienten mit MGD stärker medizinisch betreut werden (1, 3).
Für eine Differentialdiagnose sind Chromosomenverfassungen nicht hilfreich. Bei TH sind verschiedene Arten von Chromosomenanomalien beschrieben worden, z. B. 46,XX; 46,XY; 46,XX/46,XY; 45X/46,XY und andere (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11). MGD-Fälle weisen ebenfalls heterogene Chromosomenveränderungen auf, sind jedoch in der Regel durch einen 45,X/46,XY-, 45,X/47,XY- oder 46,XY-Karyotyp gekennzeichnet (12). Die Pathogenese von TH und MGD ist nach wie vor unklar, aber neuere Studien zeigen, dass die Geschlechtsbestimmung nicht durch eine einfache hierarchische Kaskade von Genen erfolgt, sondern durch ein komplexes Netzwerk von Genexpression und Protein-Protein-Interaktion, an dem SRY, SOX9, WT1 und SF1 beteiligt sind (13, 14). In Fällen von echtem 46,XX-Hermaphroditismus wurde ein Mosaizismus mit einer Y-tragenden Zelllinie auf niedrigem Niveau (15) oder eine teilweise Inaktivierung des Y-tragenden X-Chromosoms, das während der väterlichen Meiose gebildet wurde (16, 17), als Erklärung für den Mechanismus der abnormalen sexuellen Entwicklung vorgeschlagen. In Fällen von MGD waren Mutationen in SRY-Genen in der Regel nicht vorhanden (18); jedoch wurden der zytogenetische Mosaizismus, Mutationen in den Genen stromabwärts von SRY und ein ungepaartes oder unvollständig gepaartes X-Chromosom als Mechanismus vorgeschlagen, der eine fehlerhafte Bildung des Follikelmantels und die Degeneration der Eizellen verursacht (19).
Bei der Geburt sind etwa 400.000 Primordialfollikel, von denen jeder eine primäre Eizelle enthält, in das Stroma der normalen Eierstockrinde eingebettet, und Oogonien oder primordiale Keimzellen sind in der Regel nicht vorhanden (20, 21). Daher wird das Vorhandensein zahlreicher Primordialfollikel, die primäre Oozyten mit oder ohne reifende Follikel enthalten, als gut entwickeltes Ovarialgewebe betrachtet, wenn nach der Geburt eine endgültige Diagnose der TH gestellt wird. Reifere Follikelstrukturen, wie z. B. Primär- oder Antralfollikel, können identifiziert werden, sind aber für die Diagnose der TH nicht unbedingt erforderlich. Primitive geschlechtsstrangähnliche Strukturen mit vielen primordialen Keimzellen nach der Geburt sollten nicht mit gut entwickeltem Ovarialgewebe verwechselt werden, selbst wenn sie in das ovarielle Stroma eingebettet sind.
Besonders bemerkenswert ist, dass fünf von sechs Fällen mit MGD in unserer Studie entweder gonadoblastomähnliche oder geschlechtsstrangstromaähnliche Bereiche aufwiesen. In den ersteren waren zahlreiche Keimzellenkomponenten eng mit geschlechtsstrangähnlichen Elementen vermischt, während in den letzteren die meisten Keimzellenkomponenten eliminiert waren. Verstreute lymphoide Aggregate mit einer seltenen Keimzellenkomponente innerhalb des ovariellen Stromas in einem Fall (Fall 9) ließen die Möglichkeit eines Immunmechanismus aufkommen, der an dem degenerativen Prozess beteiligt ist, der eine Streak-Gonade bildet. Die Anzahl der primordialen Keimzellen variiert je nach Alter des Patienten zum Zeitpunkt der histologischen Diagnose, und zum Zeitpunkt der Pubertät sind praktisch keine mehr nachweisbar (2). Daher dachten wir, dass die Keimzellen zum Genitalkamm wandern und dass dann eine beschleunigte Atresie der primordialen Keimzellen und der Stromazellen des Geschlechtsstamms auftritt, um während der pränatalen oder frühen postnatalen Periode eine Streak-Gonade zu bilden.
Das Gonadoblastom wurde so benannt, weil es die Gonadenentwicklung vollständiger zu rekapitulieren schien als jede andere Tumorart (22). Die Größe der Gonadoblastom- oder Granulosazelltumor-ähnlichen Bereiche in unseren Fällen war jedoch zu gering, um sie als solche zu diagnostizieren, und sie wiesen keine mitotische Aktivität auf. Darüber hinaus zeigten diese Strukturen sequenzielle Veränderungen der Degeneration der Keimzellen und der Stromazellen des Geschlechtsorgans im ovariellen Stroma (Abb. 3A-D).
Das Vorhandensein von Hodengewebe hemmt die Funktion der Eierstöcke nicht vollständig; daher ist das histologische Erscheinungsbild des ovariellen Kompartiments eines Ovotestis in der Regel normal und kann in etwa 50 % der Fälle einen Eisprung in der Pubertät zeigen (6). Andererseits wird die Sekretion des Hodenhormons durch den negativen Rückkopplungseffekt der ovariellen Steroide über die Hemmung des Gonadotropins gehemmt (4). In unserer Studie entsprachen die Hodenkompartimente von Patienten mit TH denen normaler präpubertärer (unreifer) Hoden und waren von denen von Patienten mit MGD nicht zu unterscheiden (Abb. 1A). Mit zunehmendem Alter der Patienten weisen die Hodenkompartimente von TH-Patienten jedoch häufiger Anomalien auf, wie z. B. tubuläre Atrophie, schlechte Keimzellentwicklung, Leydig-Zell-Hyperplasie und Sklerose, da die hypophysären Gonadotropine durch den negativen Rückkopplungseffekt der von den Ovarialkompartimenten sezernierten ovariellen Steroide unterdrückt werden können (4, 6) und da diese die Hauptregulatoren der Spermatogenese in den menschlichen Hoden sind. Klinisch kann das Vorhandensein von funktionsfähigem Hodengewebe mit Hilfe eines hCG-Stimulationstests bei einem Erwachsenen festgestellt werden. Ein Anstieg des Testosteronspiegels weist auf das Vorhandensein funktionierender Leydig-Zellen hin. Bei kleinen Kindern spiegelt der Test jedoch möglicherweise nicht die Funktion von normalem Hodengewebe wider, da die Leydig-Zellen im Interstitium bei beiden Bedingungen nur schwach entwickelt sind. In unserer Studie wurden bei 6 von 10 Patienten (drei TH- und drei MGD-Patienten) hCG-Stimulationstests durchgeführt, aber nur ein Patient mit TH wies einen erhöhten Testosteronspiegel auf, was auf das Vorhandensein funktionierender Leydig-Zellen hindeutet.
Die Beschaffenheit der inneren oder äußeren Genitalien bildet nicht die Grundlage für eine Differenzialdiagnose zwischen TH und MGD. Bei normalen männlichen Embryonen bewirkt das von den Prä-Sertoli-Zellen sezernierte Anti-Müller-Hormon (AMH) eine rasche Rückbildung der Müllerschen Gänge zwischen der 8. und 10. Woche (20, 21). In unseren Fällen wurden mit einer Ausnahme sowohl bei TH als auch bei MGD Reste der Struktur der Müllerschen Gänge, der rudimentären Gebärmutter und des Eileiters festgestellt. Bei Personen mit TH oder MGD ist es wahrscheinlich, dass ein AMH-Mangel vorliegt oder dass die paramesonephrischen Gänge nicht auf normales AMH ansprechen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Unterscheidung zwischen TH und MGD weitgehend von den histologischen Merkmalen der Gonaden abhängt. Klinische Merkmale wie zytogenetische Ergebnisse, hormonelle Profile und interne Gangsysteme scheinen bei der Differenzialdiagnose nicht hilfreich zu sein. Daher sind eine gründliche Untersuchung des gesamten resezierten oder biopsierten Gonadengewebes und die Anwendung strenger histologischer Kriterien für die Definition von Ovarialgewebe, das Vorhandensein zahlreicher primordialer oder reifender Follikel, die primäre Eizellen enthalten, bei der endgültigen Diagnose von TH nach der Geburt wichtig für die Unterscheidung zwischen den beiden Erkrankungen.