Abstract

HINTERGRUND: Die FSH-Konzentration am Zyklustag 3 ist ein beliebtes Screening-Instrument zur Vorhersage des Erfolgs bei der Erreichung einer Schwangerschaft nach IVF. Schwierigkeiten bei der Interpretation dieses Tests resultieren aus einem Mangel an Konsens bei der Definition einer erhöhten FSH-Konzentration, einer Veränderung der Assays und einer fehlenden Kontrolle von Faktoren, die den Zusammenhang zwischen FSH-Konzentration und Schwangerschaft stören können. METHODEN: Es wurde untersucht, inwieweit ein mäßig erhöhter FSH-Wert (10-11,4 mIU/ml, 2. Internationaler Standard der Weltgesundheitsorganisation (IRP 78/549)) und ein erhöhter FSH-Wert (>11,4 mIU/ml, Umrechnungsfaktor in SI-Einheiten, 1,00) in der Lage sind, eine Schwangerschaft durch IVF und Embryotransfer vorherzusagen, und zwar sowohl unabhängig als auch nach Kontrolle von Störvariablen wie Alter, Diagnose und Ansprechen auf Gonadotropine. ERGEBNISSE: Insgesamt wurden 293 IVF-Zyklen retrospektiv überprüft. Ein FSH-Wert (>11,4) war sowohl unabhängig (P < 0,01) als auch nach einer multivariaten Analyse (P < 0,01) stark mit dem Ausbleiben einer Schwangerschaft nach IVF assoziiert und hatte einen hohen prädiktiven Wert (100 %). Ein mäßig erhöhter FSH-Wert (10-11,4) war weder unabhängig noch nach multivariater Analyse statistisch mit dem Schwangerschaftsergebnis assoziiert und hatte einen geringen Vorhersagewert (71 %). SCHLUSSFOLGERUNGEN: Ein Großteil des prädiktiven Werts eines erhöhten FSH-Wertes ist durch ein schlechtes Ansprechen auf die Gonadotropinstimulation bedingt, das bei jüngeren Frauen überwunden werden kann.

Einführung

Mit zunehmendem Alter nimmt die Fähigkeit einer Frau, schwanger zu werden, bis zum Alter von 35 Jahren leicht ab und nimmt danach schneller ab (Barnhart und Osheroff, 1998). Die FSH-Konzentration am 3. Zyklustag ist ein beliebtes Screening-Instrument zur Vorhersage des Erfolgs in einem IVF-Zyklus, unabhängig vom Alter, und wurde erstmals von Muasher vorgeschlagen (Muasher et al., 1988). Seitdem hat sich gezeigt, dass Frauen mit einem erhöhten FSH-Wert am Tag 3 eine nachlassende Eierstockfunktion (Lenton et al., 1988) und einen geringeren Erfolg bei der Behandlung mit assistierten Reproduktionstechniken aufweisen (Navot et al., 1987; Scott et al., 1989, 1990; Tanbo et al., 1989; Toner et al., 1991; Khalifa et al., 1992; Pearlstone et al., 1992; Martin et al., 1996; Evers et al., 1998). Mehrere Studien haben gezeigt, dass Frauen mit erhöhten FSH-Konzentrationen, unabhängig vom Alter, schlecht auf die Stimulation der Eierstöcke ansprechen, was zu einer geringeren Schwangerschaftsrate führt. Schwierigkeiten bei der Interpretation dieses Screening-Tests sind darauf zurückzuführen, dass es keinen Konsens über die Definition einer erhöhten FSH-Konzentration gibt und dass Faktoren, die den Zusammenhang zwischen FSH-Konzentration und Schwangerschaft stören könnten, nicht berücksichtigt wurden. Darüber hinaus wird die Interpretation der Literatur durch die Unterschiede zwischen den in den einzelnen Labors verwendeten Assays und eine Änderung des zweiten internationalen Referenzpräparats (IRP) von einem Standard für humanes menopausales Gonadotropin (HMG) zu einem zweiten internationalen Standard der Weltgesundheitsorganisation (IRP 78/549) erschwert. Um einen FSH-Wert (mIU/ml) vom 2. IRP-HMG-Standard in den 2. IRP 78/549-Standard umzurechnen, würde man mit 0,67 multiplizieren. IRP 78/549-Standard in den 2. IRP-HMG-Standard umzurechnen, würde man mit 1,49 multiplizieren.

In einer der ersten groß angelegten Studien zur Bewertung des prädiktiven Werts des basalen FSH wurden die Schwellenwerte wie folgt kategorisiert: niedrig <15 mIU/ml; mäßig 15-24,9 mIU/ml; hoch ≥25 mIU/ml (Scott et al., 1989). Diese Studie zeigte, dass die Schwangerschaftsrate mit steigender basaler FSH-Konzentration abnimmt, mit einem moderaten Rückgang der Schwangerschaftsrate bei Frauen mit einem FSH-Wert zwischen 15 und 24,9 mIU/ml und einem dramatischen Rückgang der Schwangerschaftsrate, wenn der FSH-Wert ≥25 mIU/ml ist. Andere (Licciardi et al., 1995; Evers et al., 1998) haben 17 mIU/ml als Grenzwert zur Definition einer erhöhten basalen FSH-Konzentration verwendet. Die Umrechnung dieser Zahlen auf den neuen Standard 78/549 ergibt einen wesentlich niedrigeren FSH-Grenzwert. Ein FSH-Wert von 25 mIU/ml entspräche 16,7 mIU/ml (Norm 78/549 der Weltgesundheitsorganisation), ein Wert von 17 mIU/ml 11,4 mIU/ml und ein Wert von 15 mIU/ml 10 mIU/ml.

In dieser Studie wurde der prädiktive Wert von FSH bei verschiedenen Konzentrationen bestimmt, um den optimalen Cut-off-Wert zu ermitteln. Die Cut-off-Werte wurden so festgelegt, dass sie mit den in der Literatur etablierten Werten übereinstimmen, wobei die Änderung des Referenzstandards berücksichtigt wurde. Die Vorhersagekraft eines mäßig erhöhten und eines erhöhten FSH-Wertes am Tag 3 wurde sowohl unabhängig als auch nach Kontrolle von Störfaktoren wie Diagnose, Alter und Follikelreaktion auf Gonadotropine bewertet.

Materialien und Methoden

Eine Überprüfung der Krankenblätter von 315 Frauen, die im Zeitraum von Februar 1997 bis November 1998 einen IVF-Zyklus in der Abteilung für Reproduktionsendokrinologie und Unfruchtbarkeit des University of Pennsylvania Medical Center begonnen hatten, wurde durchgeführt. Da die gesammelten und analysierten Daten im Rahmen der Standard-Patientenbetreuung gewonnen wurden und die Behandlung oder Vertraulichkeit der Patienten nicht beeinträchtigt wurde, ist eine Überprüfung durch den Ausschuss für die Verwendung menschlicher Versuchspersonen an unserer Einrichtung nicht erforderlich.

Insgesamt wurden 293 Probanden (94 %) eingeschlossen, deren Unterlagen vollständig waren. Die FSH-Konzentrationen am 3. Zyklustag wurden bei allen Patientinnen während eines spontanen Zyklus gemessen. Alle FSH-Konzentrationen der vorangegangenen 12 Monate wurden überprüft, und der höchste aufgezeichnete Wert wurde in dieser Studie als FSH-Konzentration verwendet. Zu den weiteren erfassten Informationen gehörten: Alter der Patientin, Ätiologie der Unfruchtbarkeit, verwendete Medikamente, Anzahl der verwendeten Ampullen, Tag der Verabreichung von humanem Choriongonadotropin, Östradiolkonzentration am Tag der Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (HCG), Dicke der Gebärmutterschleimhaut, ob eine intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) durchgeführt wurde, Anzahl der entnommenen Eizellen, Anzahl der übertragenen Embryonen und ob eine Schwangerschaft erreicht wurde oder nicht. Alle Patientinnen wurden unabhängig von Alter oder FSH-Konzentration stimuliert.

Stimulationsprotokoll

Die Eisprunginduktion wurde entweder mit einem Lutealphasen- oder einem Flare-Protokoll eingeleitet. Bei Patientinnen, die sich dem Lutealphasenprotokoll unterzogen, wurde 7-8 Tage nach dem LH-Anstieg mit Leuprolidacetat (Lupron; TAP Pharmaceuticals, Deerfield, IL, USA) in einer Dosis von 10 U (0,5 mg) täglich begonnen. Nach der Abbruchblutung wurden bei der Patientin Ultraschall-, Östradiol- und LH-Messungen durchgeführt, um die ovarielle Suppression zu bestätigen. Der Zyklus wurde fortgesetzt, wenn das Östradiol <50 pg/ml (Umrechnungsfaktor in SI-Einheiten, 3,67) betrug, das LH unterdrückt war und der Ultraschall keine Zysten zeigte. Sobald mit der Gabe von Gonadotropinen begonnen wurde, wurde die Lupron-Dosis auf 5 Einheiten (0,25 mg) täglich reduziert. Zu den von den Patientinnen verwendeten Medikamenten gehörten: rekombinantes (rFSH, Gonal-F; Serono, Norwell, MA, USA), urinäres FSH (uFSH, Metrodin; Serono) oder hochgereinigtes (hp) FSH (Fertinex; Serono).

Patientinnen, die das Flare-Protokoll verwendeten, begannen mit 5 Einheiten (0,25 mg) Lupron täglich am ersten Zyklustag mit einer Ultraschalluntersuchung und Blutuntersuchung wie oben beschrieben. Wenn alles normal war, begannen die Patientinnen am zweiten Zyklustag mit der Gabe von Gonadotropinen.

Die Patientinnen wurden am fünften bis siebten Zyklustag zu Ultraschall-, Östradiol- und LH-Messungen zurückgebracht. Auf der Grundlage der Ergebnisse der oben genannten Tests wurde die Medikamentendosis je nach Bedarf angepasst. HCG, 10 000 U (Profasi; Serono), wurde verabreicht, wenn die führenden Follikel einen mittleren Durchmesser von >20-22 mm und eine angemessene Estradiolkonzentration von ~200 pg/ml pro reifem Follikel aufwiesen. Die ultraschallgesteuerte Eizellentnahme erfolgte 36 Stunden nach der HCG-Verabreichung, und der Embryotransfer wurde am dritten Tag nach der Entnahme durchgeführt. Die Lutealphase wurde mit Progesteron in Öl, 50 mg i.m. täglich, unterstützt, beginnend in der Nacht der Eizellentnahme, und wurde bis zum negativen Schwangerschaftstest oder bis zur 10. Ein HCG-Serumtest wurde 14 Tage nach dem Embryotransfer durchgeführt.

Definition des Ergebnisses

Die Schwangerschaft wurde anhand der SART-Standarddefinitionen definiert. Eine Schwangerschaft wurde als chemische Schwangerschaft eingestuft, wenn die anfängliche HCG-Konzentration 5 mIU/ml überstieg, aber im Ultraschall keine Fruchtblase nachgewiesen wurde. Eine Lebendgeburt wurde definiert als eine Schwangerschaft, die zur Geburt eines lebensfähigen Kindes führte. Eine Eileiterschwangerschaft wurde als außerhalb der Gebärmutterhöhle eingetreten definiert, und ein Spontanabort wurde als eine vor der 20. Schwangerschaftswoche abgebrochene Schwangerschaft definiert.

Um den prädiktiven Wert verschiedener Altersstufen und FSH-Werte zu bewerten, wurden die Daten wie folgt in Alterskategorien eingeteilt: <35, 35-40 und >40 Jahre, und FSH-Kategorien von normal (<10 mIU/ml, Umrechnungsfaktor in SI-Einheiten, 1,00), mäßig erhöht (10-11,4 mIU/ml), erhöht (>11,4 mIU/ml) und deutlich erhöht (>16,7 mIU/ml). Diese Kategorien wurden gewählt, um die FSH-Konzentrationen widerzuspiegeln, die sich in anderen Studien als prädiktiv erwiesen haben, wobei die in den jeweiligen Tests verwendeten Referenzpräparate berücksichtigt wurden (Scott et al., 1989; Licciardi et al., 1995; Evers et al., 1998).

Datenanalyse

Deskriptive Analysen wurden zunächst in der gesamten in Frage kommenden Kohorte durchgeführt, um die Ausgangsassoziationen zu untersuchen und um zu beurteilen, ob die Verteilungen der kontinuierlichen Variablen mit der für parametrische statistische Tests erforderlichen Normalitätsannahme übereinstimmen. Die Zusammenhänge zwischen Lebendgeburten und FSH-Wert sowie zwischen Lebendgeburten und anderen Variablen wurden anhand von Odds Ratios (OR) bewertet, die mit der Software STATA (College Park, TX, USA) berechnet wurden. Eine Variable wurde als signifikanter Prädiktor für eine Schwangerschaft angesehen, wenn das 95 %-Konfidenzintervall der OR nicht 1,0 betrug. Es wurden die Sensitivität, die Spezifität und die prädiktiven Werte berechnet. Es wurden mehrere 2×2-Tabellen verwendet, um die prozentualen Werte für die Sensitivität, die Spezifität sowie die positiven und negativen Vorhersagewerte zu erhalten, wobei Krankheit als Nicht-Erreichen einer Lebendgeburt definiert wurde. Zur Bewertung der Sensitivität und des prädiktiven Werts einer FSH-Konzentration bei dem in dieser Studie verwendeten Cut-off-Wert wurden separate Tabellen erstellt. Die Testcharakteristika eines erhöhten FSH-Wertes wurden für jeden Cut-off-Punkt (>10,0 und >11,4) in der gesamten Population berechnet. Um den Nutzen der Verwendung eines FSH-Cut-off-Werts von >10 unter der Annahme zu beurteilen, dass ein erhöhter FSH-Wert prädiktiv ist, wurden auch die Testcharakteristika eines FSH-Werts von >10,0 unter Ausschluss von Frauen mit einem erhöhten FSH-Wert (>11,4) bewertet. Alle Berechnungen wurden für die gesamte Stichprobe und für nach Alter und FSH-Konzentration geschichtete Untergruppen durchgeführt.

Sowohl unbereinigte als auch geschichtete Analysen wurden auch durchgeführt, um potenzielle Störvariablen für das Ergebnis der Erreichung einer Lebendgeburt zu identifizieren. Mittels multivariabler logistischer Regression wurde dann die OR für die Assoziation von FSH-Wert (oberhalb eines bestimmten Cut-off-Punktes) und Schwangerschaft geschätzt, bereinigt um alle potenziellen Störfaktoren. Variablen wurden in das logistische Regressionsmodell aufgenommen, wenn: (i) sie biologisch plausibel waren, (ii) sie einen P < 0,20 für die Assoziation mit dem Ergebnis in den unbereinigten Analysen aufwiesen oder (iii) die Anpassung für die gegebene Variable die OR für die Assoziation von FSH mit der Schwangerschaft um 10% veränderte (Mickey und Greenland, 1989; Maldonado und Greenland, 1993). P < 0,05 wurde bei zweiseitigen Tests als statistisch signifikant angesehen. Die Daten werden als Mittelwert ± SD angegeben, sofern nicht anders angegeben.

Laborverfahren

Die FSH-Konzentration wurde mit dem Bayer Technicon Immuno 1 System bestimmt, einem heterogenen Sandwich-Magnetseparationstest mit einer Empfindlichkeit von 0,1 mIU/ml. Er ist gegen den zweiten internationalen Standard der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (IRP 78/549) standardisiert. Der normale FSH-Wert für eine Frau im fortpflanzungsfähigen Alter in der Follikelphase liegt bei diesem Assay bei 1,5-11,4 mIU/ml. Der Intra-Assay-Koeffizient (within-run SD; mIU/ml) beträgt 0,13 bei einem FSH-Wert von 5,5, 0,22 bei einem FSH-Wert von 12,3 und 0,49 bei einem FSH-Wert von 30,3. Der Inter-Assay-Koeffizient (Gesamt-SD; mIU/ml) beträgt 0,18 bei einem FSH-Wert von 5,5, 0,34 bei einem FSH-Wert von 12,3 und 0,85 bei einem FSH-Wert von 30,3.

Ergebnisse

Bei jedem Probanden wurden in den 12 Monaten vor Beginn des IVF-Zyklus durchschnittlich ein bis sechs FSH-Werte aufgezeichnet. Auf der Grundlage des maximalen FSH-Wertes wurde die Kohorte von 293 Patientinnen wie folgt in FSH-Kategorien eingeteilt: normal: FSH <10 mIU/ml (mittlerer FSH-Wert 7,0 ± 1,5, n = 245); mäßig erhöht: FSH 10-11,4 mIU/ml (mittlerer FSH-Wert 10,7 ± 0,4, n = 24); und erhöht: FSH >11,4 mIU/ml (mittlerer FSH-Wert 16,2 ± 5,3, n = 24). Es gab nur sieben Probanden mit einem FSH >16,7 mIU/ml, so dass diese Probanden in die Gruppe >11,4 mIU/ml aufgenommen wurden. Die mittlere FSH-Konzentration in jeder Gruppe war signifikant unterschiedlich (P < 0,001). Das Durchschnittsalter in jeder FSH-Gruppe war ähnlich (normal, 35,0 ± 4,5; mäßig erhöht, 36,0 ± 2,8; erhöht, 36,0 ± 4,2). Der prozentuale Anteil der Patientinnen <35, 35-40 und >40 Jahre war in allen FSH-Gruppen ähnlich, mit Ausnahme eines tendenziell größeren Anteils von Frauen >40 Jahre in der Gruppe mit erhöhtem FSH (30,4%) im Vergleich zur Gruppe mit mäßig erhöhtem (12%) und normalem FSH (17,6%). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den FSH-Gruppen in Bezug auf den Prozentsatz der Patientinnen, die keine früheren IVF-Zyklen hatten, und denjenigen, die mindestens einen früheren Zyklus hatten. Das Ansprechen auf die Stimulation, stratifiziert nach Alter und FSH, ist in Tabelle I aufgeführt.

Bei den 293 untersuchten Patientinnen kam es zu insgesamt 104 Schwangerschaften. Sechsundsiebzig dieser Schwangerschaften führten zu einer Lebendgeburt, zwei waren Eileiterschwangerschaften, 13 führten zu einem Spontanabort, und 13 waren biochemische Schwangerschaften. Die Gesamtschwangerschaftsrate (gemessen am HCG-Anstieg; HCG+) pro begonnenem Zyklus betrug 35,5 %. Die HCG+-Gesamtraten und die Lebendgeburtenraten, geschichtet nach Alter und FSH-Wert, sind in Tabelle II aufgeführt. Die HCG+-Raten und die Lebendgeburtenraten nach Alter (alle FSH-Gruppen zusammen) waren: Alter <35 Jahre: 46,9 und 34,4 %; Alter 35-40 Jahre: 30,5 und 23,7 %; Alter >40 Jahre: 11,8 und 2,9 %. Die HCG+-Raten und die Lebendgeburtenraten nach FSH (alle Altersgruppen zusammen) waren insgesamt wie folgt: FSH <10 mIU/ml: 37,1 und 28,2 %; FSH 10-11,4 mIU/ml: 37,5 und 29,2%; FSH >11,4 mIU/ml: 16,7 und 0 %.

Bei Patientinnen im Alter von <35 Jahren war die Zyklusabbruchrate bei Frauen mit einem erhöhten FSH-Wert höher als bei Frauen mit einem niedrigen FSH-Wert (33,3 gegenüber 7,3 %; P < 0,004). Die Abbruchrate bei Frauen >40 Jahren mit einem hohen FSH-Wert war signifikant höher als bei Frauen mit einem niedrigen FSH-Wert (71,4 versus 14,3 %; P < 0,005). In jeder Altersgruppe gab es einen nicht statistisch signifikanten Trend zu einer geringeren Spontanabortrate bei Frauen mit niedrigem FSH-Wert im Vergleich zu Frauen mit erhöhtem FSH-Wert: Alter <35 Jahre: 10,1 % Spontanabortrate bei normalem FSH gegenüber 22,2 % Spontanabortrate bei erhöhtem FSH; Alter 35-39 Jahre: 6,4 versus 12,5% und Alter ≥40 Jahre: 7,1 versus 14,3%.

Die Sensitivität, Spezifität, positiven und negativen prädiktiven Werte für einen mäßig erhöhten FSH-Wert (10-11,4 mIU/ml), einen erhöhten FSH-Wert (>11,4 mIU/ml) bei allen Frauen und für einen FSH-Wert >10 mIU/ml, unter Ausschluss von Frauen mit einem Wert >11,4 mIU/ml, sind in Tabelle III dargestellt. Die Daten sind sowohl insgesamt als auch nach Alter geschichtet dargestellt. Die Sensitivität eines mäßig erhöhten und erhöhten FSH-Wertes bei der Vorhersage des Scheiterns einer IVF ist für alle Altersgruppen gering (6,7-19,5 %). Die Spezifität mäßig erhöhter und erhöhter FSH-Konzentrationen ist für alle Altersgruppen hoch und reicht von 90,1 bis 100 %. Der positive prädiktive Wert einer mäßig erhöhten FSH-Konzentration liegt zwischen 60 und 100 %. Der positive prädiktive Wert einer erhöhten FSH-Konzentration lag bei 100 %.

Signifikante Prädiktoren für eine Schwangerschaft bei Frauen mit einer mäßig erhöhten und einer erhöhten FSH-Konzentration sind in Tabelle IV aufgeführt. Die Variablen sind aufgeführt, wenn sie in der gesamten Kohorte (ohne Kontrolle für Störvariablen) und nach multipler logistischer Regression zur Kontrolle für Störvariablen prädiktiv waren. Weder eine spezifische Unfruchtbarkeitsdiagnose noch die Anwendung von ICSI waren prädiktiv für das Schwangerschaftsergebnis. Ein mäßig erhöhter FSH-Wert war weder in der unbereinigten noch in der bereinigten Analyse prädiktiv für das Ergebnis. Ein erhöhter FSH-Wert war sowohl in der unbereinigten als auch in der bereinigten Analyse prädiktiv. Das Ansprechen auf die Stimulation (Anzahl der entnommenen Eizellen, maximale Östradiolkonzentration) war in der unbereinigten Analyse sowohl bei Frauen mit mäßig erhöhtem als auch mit erhöhtem FSH-Wert prädiktiv für eine Schwangerschaft. Nur ein hoher FSH-Wert (>11,4 mIU/ml) und das Alter waren nach der Kontrolle für Störfaktoren prädiktiv für das Ergebnis.

Diskussion

Die Fähigkeit einer FSH-Konzentration am dritten Zyklustag zur Vorhersage des IVF-Ergebnisses kann auf zwei verschiedene Arten beurteilt werden: klinisch und statistisch. Es wurde festgestellt, dass bei Anwendung beider Kriterien nur ein erhöhter basaler FSH-Wert >11,4 mIU/ml unter Anwendung des WHO-Standards 78/549 signifikant mit einer schlechten IVF-Prognose verbunden ist. Ein mäßig erhöhter FSH-Wert (10-11,4 mIU/ml) war nicht signifikant mit einer schlechten IVF-Prognose verbunden und hatte nur eine begrenzte Vorhersagekraft.

In der klinischen Praxis wird ein basaler FSH-Wert am Tag 3 üblicherweise als Screening-Instrument verwendet, um die Prognose für eine Lebendgeburt mit IVF zu bewerten. In diesem Fall verwendet der Arzt einen FSH-Wert vor der Stimulation der Eierstöcke, ohne zu wissen, wie er auf die Gonadotropinstimulation reagiert. Die Prognose stützt sich also allein auf die FSH-Konzentration. Ein Screening-Test zur Identifizierung von Frauen mit schlechter Prognose würde sowohl fruchtbare Patientinnen (hohe Spezifität) als auch unfruchtbare Patientinnen (hohe Sensitivität) optimal identifizieren (Barnhart und Osheroff, 1998). Bei Screening-Tests wird jedoch häufig entweder die Sensitivität oder die Spezifität geopfert, um das jeweils andere zu maximieren (Barnhart und Osheroff, 1999). Die hier vorgestellten Daten bestätigen, dass ein FSH-Wert am Tag 3 eine hohe Spezifität, aber eine geringe Sensitivität aufweist (Barnhart und Osheroff, 1998). Insbesondere wurde gezeigt, dass ein erhöhter FSH-Wert die höchste Sensitivität bei Frauen im Alter von >35 Jahren aufweist. Diese Empfindlichkeit betrug jedoch nur 11,3 %. Umgekehrt wurde bestätigt, dass FSH ein sehr spezifischer Screening-Test ist, da >90,1 % der Frauen, die eine Lebendgeburt erreichten, kein erhöhtes FSH aufwiesen. In unserer Serie erreichte keine Frau mit einem FSH >11,4 mIU/ml eine Lebendgeburt. Umgekehrt sagte ein FSH-Wert von 10-11,4 mIU/ml bei bis zu 37 % der Patientinnen kein IVF-Versagen voraus. Auf der Grundlage dieser Daten ist die Verwendung von FSH als Screening-Test am besten geeignet, um prognostische Informationen für eine Patientin zu liefern, die sich zum ersten Mal einer IVF unterzieht, wobei eine hohe Cut-off-Konzentration (>11,4 mIU) verwendet wird.

Das Ziel dieser Arbeit war es, den Nutzen eines mäßig erhöhten FSH- und eines erhöhten FSH-Wertes über die traditionellen 2×2-Tabellen hinaus zu bewerten. Dies wurde mit Hilfe einer logistischen Regression erreicht, die den Zusammenhang zwischen einer erhöhten FSH-Konzentration und der Fähigkeit, eine Lebendgeburt zu erreichen, bewertet. Die Verwendung einer multivariaten Analyse ermöglicht eine statistische Bewertung des Zusammenhangs zwischen einem erhöhten FSH-Wert und dem Erfolg einer IVF und berücksichtigt gleichzeitig andere Faktoren, die das Ergebnis beeinflussen können. Die hier vorgestellten Daten zeigen, dass ohne Kontrolle der Störvariablen viele Faktoren statistisch mit der Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft assoziiert sind, darunter ein FSH >11,4 mIU/ml, das Alter, die maximale Östradiolkonzentration, die Dauer der Stimulation und die Anzahl der gewonnenen Eizellen. Daher könnte jede dieser Variablen als unabhängiger Prädiktor für den Ausgang der Schwangerschaft dienen. Viele dieser Variablen sind miteinander verbunden und voneinander abhängig. Die Kontrolle dieser Faktoren mittels logistischer Regression zeigt, dass ein mäßig erhöhter FSH-Wert (>10 mIU/ml) nicht signifikant mit dem Scheitern einer Lebendgeburt nach IVF verbunden ist. Nur ein erhöhter FSH-Wert (>11,4 mIU/ml) und das Alter stehen in signifikantem Zusammenhang mit dem Ausbleiben einer Lebendgeburt nach einer IVF. Ohne Kontrolle dieser Variablen hätten die Daten irreführend sein können und wären vielen der Verzerrungen unterworfen gewesen, die andere Manuskripte zur Bewertung der Nützlichkeit von FSH als Prädiktor für das Behandlungsergebnis einschränken. Die vorliegenden Daten stimmen mit neueren Studien überein (Bancsi et al., 2000), stehen jedoch im Gegensatz zu den Ergebnissen anderer Studien, die gezeigt haben, dass das Alter eine Schwangerschaft stärker vorhersagt als FSH (Sharif et al., 1998). Während also ein erhöhter FSH-Wert (>11,4 mIU/ml) ein unabhängiger Prädiktor für eine Schwangerschaft ist, kann eine schlechte Prognose auch auf der Grundlage des Alters und/oder des früheren Stimulationsverhaltens ermittelt werden. Mit anderen Worten, wenn dem Arzt Informationen über diese Faktoren bekannt sind, ist die zusätzliche Information, die er mit einem FSH-Wert am Tag 3 erhält, begrenzt.

Ein wichtiger Aspekt der aktuellen Studie ist, dass nicht nur der FSH-Wert unmittelbar vor dem IVF-Zyklus bewertet wurde, sondern alle FSH-Basiswerte in den vorangegangenen 12 Monaten ermittelt wurden. Der höchste ermittelte FSH-Wert wurde für die Analyse verwendet. Es wurde eine große Variabilität der Werte über diesen Zeitraum festgestellt. Der höchste Wert war aussagekräftiger für das Ergebnis als der FSH-Wert unmittelbar vor dem IVF-Zyklus (Daten nicht gezeigt). Dies stimmt mit einer früheren Studie überein, die gezeigt hat, dass die Chance auf eine Schwangerschaft nach einem IVF-Zyklus bei Patientinnen mit einer erhöhten FSH-Konzentration am Tag 3 in der Vorgeschichte drastisch sinkt (Martin et al., 1996).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Vergleich der Ergebnisse von Studien, die den prädiktiven Wert von FSH bewerten, problematisch ist. Es gibt Unterschiede bei den Assays, Techniken und Referenzpräparaten, wie z. B. die Änderung des zweiten IRP vom älteren HMG-Standard zum neueren 78/549-Standard. Ein FSH-Wert von 10 mIU/ml (78/549-Standard) entspricht beispielsweise 15 mIU/ml (HMG-Standard), und ein FSH-Wert von 11,4 mIU/ml (78/549-Standard) entspricht 17 mIU/ml (HMG-Standard). Die hier vorgestellten Daten zeigen, dass ein FSH-Wert an Tag 3 nur dann für ein Scheitern der IVF prädiktiv ist, wenn er erhöht ist (>11,4 mIU/ml, WHO 2nd IRP 78/549 Standard). Eine mäßig erhöhte FSH-Konzentration (10-11,4 mIU/ml) hat keine unabhängige Vorhersagekraft. Darüber hinaus wird ein Großteil des prädiktiven Werts eines erhöhten FSH-Wertes durch andere Variablen beeinträchtigt, die den IVF-Erfolg beeinflussen, wie z. B. das Alter, die Diagnose der Unfruchtbarkeit und das Ansprechen auf die Stimulation mit Gonadotropinen. Die schlechte Prognose, die ein erhöhter FSH-Wert bei jüngeren Frauen (<35 Jahre) mit sich bringt, kann durch eine Maximierung des Stimulationsprotokolls überwunden werden.