I. Problem/Zustand.

Routinelabortests werden im Krankenhaus recht häufig durchgeführt, sowohl zu diagnostischen Zwecken bei symptomatischen Patienten als auch zu Screeningzwecken bei asymptomatischen Patienten. Viele dieser Screening-Tests umfassen jetzt auch die alkalische Phosphatase im Serum; obwohl dieses Enzym in allen Geweben des Körpers vorkommt, ist es bei Patienten mit Leber- und Knochenerkrankungen am häufigsten erhöht. Diese häufige Testung hat zu einem dramatischen Anstieg der Anzahl normaler und anormaler chemischer Testergebnisse geführt, die von den Ärzten ausgewertet werden müssen.

Normale Laborreferenzwerte sind definiert als Werte, die innerhalb von zwei Standardabweichungen vom Mittelwert liegen, der aus einer „normalen“ Population berechnet wurde. Daher weisen definitionsgemäß 5 % der normalen Patienten bei einem beliebigen Test Abweichungen auf (2,5 % liegen über und 2,5 % unter den definierten zwei Standardabweichungen). Anders ausgedrückt: 1 von 20 angeordneten Tests kann für den Referenzbereich abnormal sein, für die gemessene Population jedoch normal. Es ist wichtig zu betonen, dass falsch-positive Ergebnisse bei Patienten wahrscheinlicher sind, die eine niedrige Vortestwahrscheinlichkeit für eine Erkrankung haben.

Alkalische Phosphatasen sind eine Gruppe von Zink-Metalloenzymen, die die Hydrolyse von Phosphatestern katalysieren und weit im Gewebe verbreitet sind. Wie der Name schon sagt, funktioniert dieses Enzym am besten bei einem alkalischen pH-Wert, weshalb es im Blut praktisch inaktiv ist. Alkalische Phosphatasen wirken, indem sie Phosphor abspalten und ein alkalisches Milieu schaffen. Sie sind vor allem in der Leber und in den Knochen zu finden, wobei die Enzyme des Darms bis zu 20 % der Gesamtaktivität ausmachen; andere Gewebe sind die Niere, die Plazenta, die Nebennierenrinde und die Lunge.

Der Ursprung der alkalischen Phosphatase im Serum hat viele Forscher interessiert, seit H. D. Kay (1929) und W. M. Roberts (1930) nachgewiesen haben, dass bei bestimmten Knochen- und Lebererkrankungen eine erhöhte Serumaktivität zu beobachten ist. Seit langem ist man sich darüber im Klaren, dass die alkalische Phosphatase im Serum aus enzymreichen Geweben stammt, und die Herkunft dieses Enzyms ist eng mit den Mechanismen verknüpft, durch die die Serumaktivität bei Gesundheit und Krankheit erhöht wird.

Um eine qualitativ hochwertige, kosteneffektive (steuerliche und nichtsteuerliche) Gesundheitsversorgung zu gewährleisten, ist ein rationaler Ansatz für die angemessene Bewertung einer erhöhten alkalischen Phosphatase im Serum für alle praktizierenden Ärzte unerlässlich. Die Interpretation aller medizinischen Tests sollte im Rahmen des klinischen Kontextes des Patienten erfolgen. So muss die anfängliche Beurteilung eines Patienten mit erhöhter alkalischer Phosphatase eine Bewertung der Symptome des Patienten, der Risikofaktoren, der Begleitumstände, der Medikamente oder der Medikamenteneinnahme, der Anamnese und der körperlichen Untersuchungsergebnisse und sogar die Überlegung beinhalten, dass möglicherweise ein Laborfehler vorliegt.

A. Wie lautet die Differentialdiagnose für dieses Problem?

Alkalische Phosphatase ist im ganzen Körper weit verbreitet und normalerweise im Leberparenchym, in Osteoblasten, in der Darmschleimhaut, in Plazentazellen und im Nierenepithel reichlich vorhanden. Obwohl die Messung der alkalischen Phosphatase in erster Linie dazu dient, die Möglichkeit einer Knochen- oder Lebererkrankung auszuschließen, sollte man sich bei der Erstellung einer Differenzialdiagnose auf die Pathologie konzentrieren (siehe unten für die Ursachen normaler, physiologischer Erhöhungen), die an jedem Ort, an dem die Enzyme gefunden werden, zu finden ist. Da die alkalische Phosphatase in der Regel im Rahmen von „Leberfunktionstests“ gemessen wird, kann es hilfreich sein, die Diagnosen zunächst in hepatobiliäre und nicht-hepatobiliäre Ursachen für erhöhte alkalische Phosphatase zu unterteilen.

Hepatobiliäre Ursachen für eine erhöhte alkalische Phosphatase können weiter unterteilt werden in cholestatische/kongestive Lebererkrankung oder infiltrative Lebererkrankung:

Cholestatische/kongestive Erkrankung:

• Verschluss der Gallenwege (intrahepatisch oder extrahepatisch)

• Hepatitis (viral, parasitär, alkoholinduziert, Abszess-assoziiert)

• Primär biliäre Zirrhose

• Primär sklerosierende Cholangitis

• Medikamenteninduzierte (einschließlich totaler parenteraler Ernährung)

• Kongestive Hepatopathie/Kongestive Herzinsuffizienz

• Nichthepatobiliäre Sepsis

• Postoperative Cholestase

• Organabstoßung nach Transplantation

• Gallengangopenie bei Erwachsenen

• Erbliche Störungen der Cholestase

Infiltrierende Erkrankung:

• Metastasen in der Leber

• Primärmalignität (Lymphom, hepatozelluläres Karzinom)

• Sarkoidose, Tuberkulose, und andere granulomatöse Erkrankungen

• Fettleber

• Amyloidose

Nicht hepatobiliäre Ursachen für eine erhöhte alkalische Phosphatase können weiter in Osteoblasten-/Knochenerkrankungen und Nicht-Knochen-/Nicht-Lebererkrankungen unterteilt werden:

Osteoblastische/Knochenerkrankungen:

• Morbus Paget (historisch bekannt als Osteitis deformans)

• Phsyiologisches und pathologisches Knochenwachstum (heilende Fraktur, osteoblastische Knochentumore, metastasierender Knochenkrebs, Myelom, Osteomalazie)

• Hyperthyreose

• Hyperparathyreoidismus (Osteitis fibrosa cystica)

• Kronische Osteomyelitis

• Vitamin D-Mangel

• Behandlung von Osteoporose

• Akromegalie

NichtKnochen, Nicht-Lebererkrankungen:

• Gastrointestinale Entzündungen (Ulzerationen, entzündliche Darmerkrankungen)

• Krebs (bronchogen, Brust, Dickdarm, Eierstock, Gebärmutterhals, Prostata)

• Hyperphosphatämie

• Perniziöse Anämie

• Myokardinfarkt, Niereninfarkt und manchmal Lungeninfarkt

• Nierenversagen (Nierenosteodystrophie, verminderte Clearance)

B. Beschreiben Sie eine diagnostische Vorgehensweise/Methode für den Patienten mit diesem Problem.

Wenn eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Serum festgestellt wird, muss sie im klinischen Kontext der historischen Befunde und der körperlichen Untersuchung des Patienten interpretiert werden. Die enzymatische Aktivität der alkalischen Phosphatase wird in den Geweben während des aktiven Stoffwechsels stimuliert, und daher gibt es sowohl physiologische als auch pathologische Ursachen für erhöhte Werte dieses Enzyms. Der erste Schritt im diagnostischen Ansatz sollte daher darin bestehen, nach physiologischen Ursachen für die Erhöhung zu suchen.

1. Suche nach physiologischen Ursachen für die Erhöhung:

Messen Sie nüchtern: Der Serumspiegel der alkalischen Phosphatase kann nach der Nahrungsaufnahme ansteigen (bis zum Zweifachen des oberen Grenzwerts), insbesondere bei Patienten mit Blutgruppe O oder B, was auf das intestinale Isoenzym zurückzuführen ist.

Verwenden Sie altersgemäße Referenzpopulationen für die Bereiche: Bei Kindern ist die Aktivität der alkalischen Phosphatase im Serum deutlich erhöht und korreliert gut mit der Geschwindigkeit des Knochenwachstums. Außerdem haben Patienten über 60 Jahre etwas höhere Werte (bis zum 1,5-fachen des Normalwertes) als jüngere Erwachsene. Gegenwärtig sind separate Referenzbereiche nur für Kinder, basierend auf Alter und Geschlecht, erforderlich; ein einziger Referenzbereich ist für Erwachsene über 25 Jahre ausreichend.

Verwenden Sie geeignete Referenzbereiche für schwangere Patientinnen: Frauen im dritten Schwangerschaftsdrittel haben erhöhte alkalische Phosphatasewerte (Erhöhungen bis zum 2-3fachen des Normalwerts) aufgrund eines Zustroms von alkalischer Phosphatase aus der Plazenta. Für schwangere Patientinnen ist ein eigener Referenzbereich erforderlich.

Aus der Familienanamnese lässt sich eine nicht-genetische Ursache ableiten: Es gibt Berichte über eine gutartige familiäre Erhöhung der Serumwerte der alkalischen Phosphatase aufgrund erhöhter Werte der intestinalen alkalischen Phosphatase.

2. Bestimmen Sie die Quelle der alkalischen Phosphatase:

Aufgrund der verschiedenen Quellen des Enzyms besteht der erste Schritt bei der Bestimmung eines nicht physiologisch erhöhten Wertes der alkalischen Phosphatase darin, die Quelle der Erhöhung zu identifizieren. Die elektrophoretische Auftrennung in verschiedene Isoenzyme auf Polyacrylamidgel oder Sepharose ist der empfindlichste und spezifischste Weg, dies zu tun; diese Tests sind jedoch nicht allgemein verfügbar und werden nicht häufig verwendet. Der hepatische Ursprung kann in diesen Fällen durch die Bestimmung des Serumspiegels der γ-Glutamyltransferase oder der 5′-Nukleotidase ermittelt werden.

Beide Werte dieser Enzyme sind bei Patienten mit hepatobiliären Störungen in der Regel parallel zu den erhöhten Werten der alkalischen Phosphatase erhöht. Wird ein erhöhter Serumspiegel der alkalischen Phosphatase, aber ein normaler Serumspiegel der γ-Glutamyltransferase oder der 5′-Nukleotidase festgestellt, sollte nach nicht hepatobiliären Ursachen für die Erhöhung der alkalischen Phosphatase gesucht werden.

Alternativ kann die Ursache mit Hilfe von Tests ermittelt werden, die eine Hitzedenaturierung des Enzyms beinhalten. Die Feststellung eines erhöhten Serumspiegels der alkalischen Phosphatase bei einem Patienten mit einer hitzestabilen Fraktion deutet stark darauf hin, dass die Plazenta oder ein Tumor (das Regan-Isoenzym) die Quelle ist. Die Anfälligkeit für eine Inaktivierung durch Hitze nimmt bei den alkalischen Phosphatasen des Darms, der Leber und der Knochen zu, wobei die Knochen bei weitem am empfindlichsten sind. Dieser Test ist unzuverlässig und weder empfindlich noch spezifisch wie die oben genannten Tests.

3. Bewerten Sie die gewebespezifische Erhöhung der alkalischen Phosphatase:

Alkalische Phosphatase in der Leber:

Wenn festgestellt wird, dass die überschüssige alkalische Phosphatase aus der Leber stammt, sollte der Patient auf eine cholestatische oder infiltrative Lebererkrankung untersucht werden. Zu den ersten Untersuchungen sollte ein Ultraschall des rechten oberen Quadranten gehören, mit dem sowohl die Gallengänge als auch das Leberparenchym beurteilt werden können, sowie ein antimitochondrialer Antikörper, der sehr wahrscheinlich auf eine primäre biliäre Zirrhose hinweist.

Wenn eine Dilatation der Gallenwege festgestellt wird, deutet dies auf eine Obstruktion des Gallengangs hin. In diesem Fall oder bei Vorliegen einer Choledocholithiasis sollte die endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie die nächste Untersuchung sein, um die Ursache der Obstruktion zu ermitteln und, wenn möglich, zu intervenieren.

Patienten mit antimitochondrialen Antikörpern im Serum sollten sich einer Leberbiopsie unterziehen, um die Diagnose einer primär biliären Zirrhose zu bestätigen.

Wenn sowohl die antimitochondrialen Antikörper im Serum negativ sind als auch der Ultraschall des rechten oberen Quadranten keine Anomalien zeigt, sollte der Grad der Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Serum beurteilt werden. Liegt der Wert >50 % über dem Normalwert für mehr als 6 Monate, wird eine Leberbiopsie und entweder eine endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie oder eine Magnetresonanz-Cholangiopankreatographie empfohlen. Liegt der Wert der alkalischen Phosphatase unter diesem Wert, sind die Ergebnisse aller anderen Leberenzymtests normal und hat der Patient keine Symptome, kann die Beobachtung allein fortgesetzt werden.

Nichthepatische alkalische Phosphatase:

Da Erhöhungen der alkalischen Phosphatase im Serum vorwiegend von der Leber und den Knochen ausgehen, sollte man sich auf die Ursachen hoher Knochen-Isoenzyme konzentrieren, wenn die Erhöhung nicht von der Leber herrührt und keine andere eindeutige Quelle vorhanden ist.

Das Knochen-Isoenzym ist als Folge einer erhöhten osteoblastischen Aktivität erhöht. Die höchsten Gesamtwerte werden der Paget-Krankheit und der Osteomalazie/Rachitis zugeschrieben, wobei die Werte mit dem Ausmaß der Erkrankung bei Skelettuntersuchungen und mit Parametern der Knochenresorption korrelieren. Über diese Krankheitsprozesse hinaus sollte die Bewertung der Skelettgesundheit und spezifischer Knochenerkrankungen im klinischen Kontext des Patienten erfolgen.

Auch bei der Diagnose von Ursachen für eine erhöhte alkalische Phosphatase, die nicht die Knochen oder die Leber betreffen, kann die diagnostische Aufarbeitung sehr umfangreich sein und sollte sich am klinischen Kontext des Patienten orientieren.

Historische Informationen sind für die Diagnose dieses Problems wichtig.

Eine vollständige Anamnese ist vielleicht der wichtigste Teil der Untersuchung eines Patienten mit erhöhten Serumwerten der alkalischen Phosphatase, wobei der Schwerpunkt auf den oben genannten häufigen Ursachen liegen sollte.

Bezüglich der hepatischen Ursachen einer erhöhten alkalischen Phosphatase sollte sich die klinische Anamnese auf die Symptome einer Lebererkrankung – ihre Art, das Muster des Auftretens und des Verlaufs – und die damit verbundenen Risikofaktoren konzentrieren. Zu den Symptomen einer Lebererkrankung gehören sowohl konstitutionelle Symptome wie Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Appetitlosigkeit und Unwohlsein als auch die eher leberspezifischen Symptome Gelbsucht, dunkler Urin, heller Stuhl, Juckreiz, Bauchschmerzen und Blähungen. Zu den wichtigsten Risikofaktoren, nach denen in der Anamnese gefragt werden sollte, gehören Angaben zu Alkoholkonsum, Medikamenten (einschließlich pflanzlicher Präparate, verschriebener Medikamente, illegaler Medikamente und rezeptfreier Medikamente), persönlichen Gewohnheiten, sexueller Aktivität, Reisen, parenteraler Exposition, kürzlichen Operationen, kürzlichen Reisen und Lebererkrankungen in der Familie.

Bei der Untersuchung auf osteoblastische/knöcherne Ursachen sollte man sich auf Symptome wie Knochenschmerzen, Knochenbrüche in der Vorgeschichte, Knochendeformitäten, Muskelkrämpfe, Krämpfe, Gehschwierigkeiten, Arthritis und Taubheitsgefühle/Kribbeln konzentrieren. Viele dieser Patienten sind jedoch asymptomatisch.

Physikalische Untersuchungsmanöver, die bei der Diagnose der Ursache dieses Problems hilfreich sein können.

Die körperliche Untersuchung ergänzt in der Regel die Notwendigkeit zusätzlicher diagnostischer Ansätze bei der Bewertung einer erhöhten alkalischen Phosphatase im Serum, anstatt sie zu ersetzen. Typische Befunde bei Lebererkrankungen sind Ikterus, Hepatomegalie, hepatische Empfindlichkeit, Splenomegalie, Spider Angiomata, palmares Erythem, Exkoriationen, Muskelschwund, Aszites, Ödeme, erweiterte abdominale Venen, Asterixis, Verwirrtheit, Gynäkomastie, Hodenatrophie. Bei der Skelettuntersuchung können knöcherne Empfindlichkeiten oder Deformitäten festgestellt werden.

Labor-, Röntgen- und andere Tests, die bei der Diagnose der Ursache dieses Problems hilfreich sein können.

Siehe oben unter diagnostischer Ansatz.

C. Kriterien für die Diagnose jeder Diagnose in der obigen Methode.

Ein hoher Verdachtsindex für bestimmte Krankheiten hilft, die diagnostische Arbeit zu leiten. Dazu gehören Diagnosemethoden für häufige Erkrankungen, die mit einer erhöhten alkalischen Phosphatase im Serum einhergehen:

Cholestatische/kongestive Lebererkrankung:

• Obstruktion der Gallengänge: Die Dilatation kann zunächst durch Ultraschall sichtbar gemacht und durch endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie oder Magnetresonanz-Cholangiopankreatographie bestätigt werden, wodurch auch die Ätiologie bestimmt werden kann.

• Primär biliäre Zirrhose:Das Vorhandensein von antimitochondrialen Antikörpern im Zusammenhang mit einer erhöhten alkalischen Phosphatase ohne offene Anomalien sollte eine Leberbiopsie veranlassen, die eine Zerstörung der Gallengänge und eine granulomatöse Cholangitis zeigt, was sowohl diagnostisch als auch für das Staging der Krankheit wichtig ist.

• Primär sklerosierende Cholangitis: p-ANCA ist bei den meisten Patienten positiv, obwohl eine endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie oder eine Magnetresonanz-Cholangiopankreatographie, die multifokale perlenförmige Gallengangsstrikturen zeigt, diagnostisch ist.

• Medikamenteninduziert: Es gibt mehr als 600 Medikamente, von denen berichtet wurde, dass sie Leberschäden verursachen. Es ist wichtig, die Nebenwirkungen von Medikamenten (sowohl verschreibungspflichtige als auch nicht verschreibungspflichtige) zu kennen. Die Diagnose einer arzneimittelbedingten Leberschädigung erfordert häufig den Ausschluss viraler, toxischer, kardiovaskulärer, vererbbarer und maligner Ursachen. In der klinischen Praxis wird häufig ein Versuch ohne das verdächtige Medikament durchgeführt, gefolgt von einer erneuten Kontrolle der alkalischen Phosphatase im Serum.

Infiltrative Lebererkrankung:

Primäres Malignom und Metastasen in der Leber:Diese Läsionen sind in der Regel im Ultraschall nachweisbar, gelegentlich erfordern sie eine Biopsie für eine Gewebediagnose

Sarkoidose:Läsionen können im Ultraschall sichtbar sein und erfordern oft eine Leberbiopsie, bei der die charakteristischen nicht-verkäsenden Granulome nachgewiesen werden, um sie von einem Malignom zu unterscheiden. Medikamente und andere Ursachen für granulomatöse Erkrankungen sollten ebenfalls ausgeschlossen werden.

Fettleber:Verschiedene Röntgenverfahren können das Vorhandensein von Fett in der Leber nachweisen, das häufig bei der Ultraschalluntersuchung des rechten oberen Quadranten zu sehen ist. Eine Fettleber kann mit Fettleibigkeit, Diabetes, Alkoholkonsum und Chemotherapie in Verbindung gebracht werden.

Amyloidose:Hepatomegalie kann in Röntgenuntersuchungen nachgewiesen werden, die eine inhomogene Leberbeteiligung zeigen können. Eine Leberbiopsie, die eine Doppelbrechung mit Kongorot-Färbung zeigt, stellt die Diagnose; sie bestimmt jedoch nicht die Art der Amyloidose. Daher werden, wenn möglich, Fett-, Haut- oder Rektalbiopsien bevorzugt.

Osteoblastische/Knochenerkrankung:

Paget-Krankheit: Die Diagnose wird in erster Linie durch den Nachweis charakteristischer Knochendeformationen in der radiologischen Bildgebung im Zusammenhang mit Serummarkern des Knochenumsatzes gestellt.

Physiologisches und pathologisches Knochenwachstum:Die Diagnose wird in der Regel durch radiologische Untersuchungen bestätigt.

Hyperthyreose:Diagnose durch Serummessung des schilddrüsenstimulierenden Hormons und Thyroxins.

Hyperparathyreoidismus: Diagnose durch Serum-Bestimmung von Kalzium und Parathormon.

D. Übermäßig genutzte oder „verschwendete“ diagnostische Tests im Zusammenhang mit der Bewertung dieses Problems.

N/A

A. Management des klinischen Problems Erhöhte alkalische Phosphatase.

Selten wird der Arzt auf Notfälle mit einer isolierten erhöhten alkalischen Phosphatase stoßen, die vor der entsprechenden diagnostischen Abklärung behandelt werden muss. Bei Notfallzuständen, die mit einer erhöhten alkalischen Phosphatase einhergehen (z. B. akutes Leberversagen, nicht hepatobiliäre Sepsis, Thyreotoxikose), werden andere, spezifischere Befunde vorliegen, die dem Arzt helfen, spezifische Behandlungspläne zu erstellen.

B. Häufige Fallstricke und Nebenwirkungen bei der Behandlung dieses klinischen Problems.

N/A

IV. Was ist die Beweislage?

„AGA Technical Review on the Evaluation of Liver Chemistry Tests“. Gastroenterology. vol. 123. 2002. pp. 1367-1384.

Friedman, SL, McQuaid, KR, Grendell, JH. „Current Diagnosis and Treatment in Gastroenterology“. McGraw Hill. 2003.

Kaplan, MM. „Alkaline Phosphatase“. The New England Journal of Medicine. vol. 286. 1972. pp. 200-202.

Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS. „Harrison’s Principles of Internal Medicine“. McGraw Hill. 2005.

Pratt, DS, Kaplan, MM. „Evaluation of Abnormal Liver-Enzyme Results in Asymptomatic Patients.“. The New England Journal of Medicine. vol. 342. 2000. pp. 1266-1271.

Sarac, F., Saygili, F. “ Causes of High Bone Alkaline Phosphatase“. Biotechnology and Biotechnology Equipment. vol. 21. 2007. pp. 194-197.