Nebenwirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, kann die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet wurden, nicht direkt mit der Häufigkeit in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachtete Häufigkeit wider.

In kontrollierten klinischen Studien, sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationstherapie mit Metformin, Pioglitazon oder Rosiglitazon und Metformin, war die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, Hypoglykämie und Abbruch der Therapie aufgrund klinischer Nebenwirkungen mit JANUVIA ähnlich wie bei Placebo. In Kombination mit Glimepirid, mit oder ohne Metformin, war die Gesamthäufigkeit der klinischen Nebenwirkungen unter JANUVIA höher als unter Placebo, was zum Teil mit einer höheren Inzidenz von Hypoglykämien zusammenhing (siehe Tabelle 3); die Häufigkeit des Therapieabbruchs aufgrund klinischer Nebenwirkungen war ähnlich wie unter Placebo.

Zwei placebokontrollierte Monotherapiestudien, eine von 18 und eine von 24 Wochen Dauer, schlossen Patienten ein, die mit JANUVIA 100 mg täglich, JANUVIA 200 mg täglich und Placebo behandelt wurden. Darüber hinaus wurden fünf placebokontrollierte Studien zur zusätzlichen Kombinationstherapie durchgeführt: eine mit Metformin, eine mit Pioglitazon, eine mit Metformin und Rosiglitazon, eine mit Glimepirid (mit oder ohne Metformin) und eine mit Insulin (mit oder ohne Metformin). In diesen Studien wurden Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter einer stabilen Dosis der Basistherapie randomisiert und erhielten entweder JANUVIA 100 mg täglich oder Placebo als Zusatztherapie. Die Nebenwirkungen, mit Ausnahme von Hypoglykämien, die unabhängig von der Bewertung der Kausalität durch den Prüfer bei ≥5 % der mit JANUVIA 100 mg täglich behandelten Patienten und häufiger als bei den mit Placebo behandelten Patienten auftraten, sind in Tabelle 1 für die klinischen Studien mit einer Dauer von mindestens 18 Wochen aufgeführt. Das Auftreten von Hypoglykämien ist in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 1: Placebo-kontrollierte klinische Studien zur JANUVIA-Monotherapie oder zur zusätzlichen Kombinationstherapie mit Pioglitazon, Metformin + Rosiglitazon oder Glimepirid +/-Metformin: Unerwünschte Wirkungen (ausgenommen Hypoglykämie) wurden bei ≥5% der Patienten und häufiger als bei Patienten unter Placebo berichtet, Unabhängig von der Bewertung der Kausalität durch den Prüfer*

In der 24-wöchigen Studie mit Patienten, die JANUVIA als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin erhielten, wurden unabhängig von der Beurteilung der Kausalität durch den Prüfarzt bei ≥5 % der Patienten und häufiger als bei Patienten, die Placebo erhielten, keine unerwünschten Wirkungen berichtet.

In der 24-wöchigen Studie mit Patienten, die JANUVIA als Zusatztherapie zu Insulin (mit oder ohne Metformin) erhielten, wurden unabhängig von der Bewertung der Kausalität durch den Prüfer bei ≥5 % der Patienten keine Nebenwirkungen gemeldet und zwar häufiger als bei Patienten, die Placebo erhielten, mit Ausnahme von Hypoglykämie (siehe Tabelle 3).

In der Studie zu JANUVIA als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und Rosiglitazon (Tabelle 1) wurden bis Woche 54 folgende Nebenwirkungen unabhängig von der Bewertung der Kausalität durch den Prüfer bei ≥5 % der mit JANUVIA behandelten Patienten und häufiger als bei den mit Placebo behandelten Patienten gemeldet: Infektion der oberen Atemwege (JANUVIA, 15.5%; Placebo, 6,2%), Nasopharyngitis (11,0%, 9,3%), periphere Ödeme (8,3%, 5,2%) und Kopfschmerzen (5,5%, 4,1%).

In einer gepoolten Analyse der beiden Monotherapiestudien, der Add-on-Studie zu Metformin und der Add-on-Studie zu Pioglitazon war die Häufigkeit ausgewählter gastrointestinaler Nebenwirkungen bei mit JANUVIA behandelten Patienten wie folgt: Bauchschmerzen (JANUVIA 100 mg, 2.3 %; Placebo, 2,1 %), Übelkeit (1,4 %, 0,6 %) und Durchfall (3,0 %, 2,3 %).

In einer zusätzlichen, 24-wöchigen, placebokontrollierten faktoriellen Studie zur Initialtherapie mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin sind die Nebenwirkungen, die (unabhängig von der Bewertung der Kausalität durch den Prüfarzt) bei ≥5 % der Patienten gemeldet wurden, in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Initialtherapie mit der Kombination von Sitagliptin und Metformin: Unerwünschte Wirkungen wurden (unabhängig von der Bewertung der Kausalität durch den Prüfer) bei ≥5% der Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten, berichtet (und waren größer als bei Patienten, die Metformin allein, Sitagliptin allein, und Placebo)*

In einer 24-wöchigen Studie zur Initialtherapie mit JANUVIA in Kombination mit Pioglitazon wurden bei ≥5 % der Patienten und häufiger als bei Patienten, die Pioglitazon allein erhielten, keine Nebenwirkungen gemeldet (unabhängig von der Beurteilung der Kausalität durch den Prüfer).

Bei Patienten, die mit JANUVIA behandelt wurden, wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Vitalparameter oder des EKGs (einschließlich des QTc-Intervalls) beobachtet.

In einer gepoolten Analyse von 19 klinischen Doppelblindstudien, die Daten von 10.246 Patienten enthielten, die randomisiert Sitagliptin 100 mg/Tag (N=5429) oder die entsprechende (aktive oder Placebo-) Kontrolle (N=4817) erhielten, betrug die Inzidenz der akuten Pankreatitis 0.1 pro 100 Patientenjahre in jeder Gruppe (4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren für Sitagliptin und 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren für die Kontrolle).

Hypoglykämie

In den oben genannten Studien (N=9) basierten die unerwünschten Wirkungen von Hypoglykämie auf allen Berichten über symptomatische Hypoglykämie. Eine gleichzeitige Blutzuckermessung war nicht erforderlich, obwohl die meisten (74 %) Berichte über Hypoglykämie von einer Blutzuckermessung ≤70 mg/dL begleitet waren. Bei gleichzeitiger Verabreichung von JANUVIA mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin war der Prozentsatz der Patienten mit mindestens einer unerwünschten Wirkung einer Hypoglykämie höher als in der entsprechenden Placebogruppe (Tabelle 3).

Tabelle 3: Inzidenz und Rate von Hypoglykämien* in Placebo-kontrollierten klinischen Studien, wenn JANUVIA als Zusatztherapie zu Glimepirid (mit oder ohne Metformin) oder Insulin (mit oder ohne Metformin) angewendet wurde, Unabhängig von der Bewertung der Kausalität durch den Prüfer

In einer gepoolten Analyse der beiden Monotherapiestudien, der Studie zur Zugabe von Metformin und der Studie zur Zugabe von Pioglitazon betrug die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Wirkungen von Hypoglykämie 1.In der Studie zu JANUVIA als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und Rosiglitazon betrug die Gesamthäufigkeit von Hypoglykämien bis zur 18. Woche 2,2 % bei Patienten, die zusätzlich JANUVIA erhielten, und 0,0 % bei Patienten, die zusätzlich ein Placebo erhielten. Bis zur 54. Woche betrug die Gesamthäufigkeit von Hypoglykämien 3,9 % bei Patienten, die zusätzlich JANUVIA erhielten, und 1,0 % bei Patienten, die zusätzlich Placebo erhielten.

In der 24-wöchigen, placebokontrollierten faktoriellen Studie zur Initialtherapie mit JANUVIA in Kombination mit Metformin betrug die Häufigkeit von Hypoglykämien 0.In der 24-wöchigen placebokontrollierten faktoriellen Studie zur Initialtherapie mit JANUVIA in Kombination mit Metformin betrug die Häufigkeit von Hypoglykämien 0,6 % bei Patienten, die Placebo erhielten, 0,6 % bei Patienten, die JANUVIA allein erhielten, 0,8 % bei Patienten, die Metformin allein erhielten, und 1,6 % bei Patienten, die JANUVIA in Kombination mit Metformin erhielten.

In der Studie zu JANUVIA als Initialtherapie mit Pioglitazon erlitt ein Patient, der JANUVIA einnahm, eine schwere Hypoglykämie. In anderen Studien wurden keine schwerwiegenden Hypoglykämie-Episoden berichtet, außer in der Studie zur gleichzeitigen Verabreichung mit Insulin.

In einer zusätzlichen, 30-wöchigen placebokontrollierten Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit Metformin unzureichend eingestellt waren, in der die Beibehaltung von Sitagliptin 100 mg mit dem Absetzen von Sitagliptin bei Einleitung einer Basalinsulintherapie verglichen wurde, unterschieden sich die Ereignisrate und die Häufigkeit von dokumentierten symptomatischen Hypoglykämien (Blutzuckermessung ≤70 mg/dL) nicht zwischen der Sitagliptin- und der Placebogruppe.

Laboruntersuchungen

In den klinischen Studien war die Häufigkeit von unerwünschten Laborreaktionen bei den mit JANUVIA 100 mg behandelten Patienten ähnlich wie bei den mit Placebo behandelten Patienten. Es wurde ein geringer Anstieg der weißen Blutkörperchen (WBC) beobachtet, der auf eine Zunahme der Neutrophilen zurückzuführen ist. Dieser Anstieg der Leukozytenzahl (von ca. 200 Zellen/microL im Vergleich zu Placebo, in vier gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien, mit einer mittleren Ausgangs-Leukozytenzahl von ca. 6600 Zellen/microL) wird als klinisch nicht relevant angesehen. In einer 12-wöchigen Studie mit 91 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz wurden 37 Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz auf JANUVIA 50 mg täglich randomisiert, während 14 Patienten mit demselben Ausmaß an Niereninsuffizienz auf Placebo randomisiert wurden. Bei den mit JANUVIA behandelten Patienten wurde ein mittlerer (SE) Anstieg des Serumkreatinins beobachtet, bei den mit Placebo behandelten Patienten nicht. Die klinische Bedeutung dieses zusätzlichen Anstiegs des Serumkreatinins im Vergleich zu Placebo ist nicht bekannt.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Während der Anwendung von JANUVIA als Monotherapie und/oder in Kombination mit anderen Antihyperglykämika nach der Zulassung wurden zusätzliche unerwünschte Wirkungen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hauterkrankungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom; Erhöhungen der Leberenzyme; akute Pankreatitis, einschließlich tödlicher und nicht-tödlicher hämorrhagischer und nekrotisierender Pankreatitis ; Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich akutem Nierenversagen (manchmal dialysepflichtig); schwere und behindernde Arthralgie; bullöses Pemphigoid; Verstopfung; Erbrechen; Kopfschmerzen; Myalgie; Schmerzen in den Extremitäten; Rückenschmerzen; Juckreiz; Mundgeschwüre; Stomatitis; Rhabdomyolyse.

Lesen Sie die gesamte FDA-Verschreibungsinformation für Januvia (Sitagliptin Phosphat)