Wir wissen, dass Kalzium gut für unsere Knochen ist, aber es könnte auch der Schlüssel zu einer guten Nachtruhe sein. Forscher des RIKEN Quantitative Biology Center (QBiC) und der Universität Tokio in Japan haben eine neue Theorie zur Funktionsweise des Schlafs aufgestellt. Die in der Zeitschrift Neuron veröffentlichte Arbeit zeigt, wie der Langsamschlaf von der Kalziumaktivität in den Neuronen abhängt.

„Obwohl der Schlaf eine grundlegende physiologische Funktion ist, ist sein Mechanismus immer noch ein Rätsel“, so der Leiter der Gruppe und korrespondierende Autor Hiroki Ueda.

Ein multidisziplinäres Forschungsteam unter der Leitung von Ueda setzte eine Vielzahl wissenschaftlicher Techniken ein, darunter Computermodellierung und die Untersuchung von Knockout-Mäusen, um den grundlegenden Mechanismus des Schlafs zu erforschen. Professor Ueda ist Mediziner, aber als Forscher, der sich mit Schlafstörungen befasst, bevorzugt er einen breit angelegten und tiefgreifenden Ansatz, der sich gleichermaßen auf In-silico-, In-vitro- und In-vivo-Modellierung stützt.

In silico erstellte das Team ein computergestütztes neuronales Modell, um vorherzusagen, welche Ströme innerhalb eines Neurons für die Aufrechterhaltung der Art von neuronaler Aktivität, die mit dem Langsamschlaf verbunden ist, entscheidend sind.

Fumiya Tatsuki, Co-Erstautor und Student an der Universität Tokio, erklärt: „Unser Modell machte vier Vorhersagen, die uns vier Ansatzpunkte für die Suche nach kritischen Genen lieferten, die am Schlaf beteiligt sind. Jede Vorhersage wurde in Experimenten mit Knockout-Mäusen oder durch pharmakologische Hemmung getestet und als richtig erwiesen, so dass wir schließlich sieben Gene identifizieren konnten, die in demselben mit Kalzium zusammenhängenden Weg arbeiten, um die Schlafdauer zu steuern“.

Einundzwanzig Knockout-Mäuse wurden mit Hilfe der kürzlich entwickelten CRISPR-Technologie erzeugt, die Uedas Team zu einem hochpräzisen, hocheffizienten In-vitro-System, dem so genannten Triple-CRISPR, weiterentwickelt hat. Die Anfang dieses Jahres veröffentlichten Ergebnisse zeigen eine Erfolgsquote von nahezu 100 %. Darüber hinaus entwickelte Co-Erstautor Genshiro Sunagawa für diese Studie ein automatisiertes Schlafüberwachungssystem, das sich für die kontinuierliche Erfassung der erforderlichen Verhaltensdaten als unschätzbar erwies.

Auf der Grundlage der Computermodelle, der Triple-CRISPR-Technologie und des neuen Schlafüberwachungssystems wurden KO-Mäuse, denen die Zielgene fehlten, in vivo auf Veränderungen der Schlafdauer beobachtet. Durch die Identifizierung von Mäusen mit abnormalen Schlafmustern war das Team in der Lage, sieben Gene zu identifizieren, die für die Verlängerung oder Verkürzung der Schlafdauer entscheidend sind.

Alle sieben Gene ermöglichen kalziumabhängige Veränderungen in den Neuronen, die sie daran hindern, aktiv zu werden – ein Prozess, der Hyperpolarisation genannt wird. Wie vom Modell vorhergesagt, verkürzte die Herunterregulierung von sechs dieser Gene die Schlafdauer bei KO-Mäusen, und die Herunterregulierung des letzten Gens führte zu längeren Schlafphasen.

Wie Shoi Shi, Mitautorin und Doktorandin an der Universität von Tokio, erklärt: „Unsere Arbeit hat gezeigt, dass der Schlaf durch kalziumabhängige Signalwege reguliert wird. Eine Überraschung war, dass die Hemmung von NMDA-Rezeptoren im Gegensatz zu den gängigen Theorien direkt eine neuronale Erregung hervorruft, die zu einem reduzierten Schlaf beiträgt.“

Diese Ergebnisse sollten zum Verständnis und zur Behandlung von Schlafstörungen und neurologischen Erkrankungen, die damit in Verbindung gebracht werden, beitragen“, so Ueda. Die von uns identifizierten Gene könnten nicht nur neue molekulare Angriffspunkte für Schlafmedikamente sein, sondern auch für Medikamente zur Behandlung bestimmter psychiatrischer Erkrankungen, die mit Schlafstörungen einhergehen.“

Sunagawa gibt zu bedenken, dass noch viel Arbeit nötig ist. „Obwohl unsere Studie einen Mechanismus zur Schlafregulierung aufzeigt, sind die molekularen Details des Mechanismus noch unbekannt, ebenso wie der tatsächliche Zusammenhang zwischen Schlafstörungen und psychiatrischen Störungen.“