Abstract

Es gibt nur wenige veröffentlichte Leitlinien für die Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen. Ärzte entscheiden sich für eine Therapie auf der Grundlage evidenzbasierter Daten, der Meinung von Fachkollegen und Experten sowie persönlicher Erfahrungen. Dieser Artikel enthält Behandlungsrichtlinien für die Induktion und Aufrechterhaltung der ulzerativen Proktitis und der linksseitigen Kolitis sowie für die Behandlung von Erkrankungen, die auf 5-Aminosalicylsäure (5-ASA)-Präparate und Kortikosteroide refraktär sind. Die Richtlinien wurden aus evidenzbasierten Daten und, falls nicht vorhanden, aus Expertenmeinungen oder der Erfahrung der Autoren abgeleitet. Die umfassende Überprüfung der Literatur wird in dem begleitenden Artikel „The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis: Kritische Bewertung von Therapiestudien“. Rektal verabreichte 5-ASA- und Kortikosteroidzäpfchen sind für die meisten Patienten mit Proktitis ulcerosa eine wirksame Behandlung. Kortikosteroid- und 5-ASA-Einläufe, die die Milzflexur des Dickdarms erreichen, werden für Patienten mit linksseitiger Colitis ulcerosa empfohlen. Die Kombination aus rektal verabreichten 5-ASA-Einläufen und oralen 5-ASA-Mitteln kann eine bessere Behandlung der linksseitigen Kolitis ermöglichen und möglicherweise eine proximale Ausbreitung der Krankheit verhindern. Patienten, die auf 5-ASAs und Kortikosteroide nicht ansprechen, benötigen möglicherweise eine Therapie mit Immunmodulatoren oder biologischen Response-Modifikatoren. Bei Patienten, die trotz maximaler medikamentöser Therapie weiterhin Anzeichen und Symptome einer ulzerativen Proktitis und einer linksseitigen Colitis ulcerosa aufweisen, ist eine Proktokolektomie erforderlich.

Die Inzidenzraten für Colitis ulcerosa (UC) in Nordamerika liegen zwischen 2,2 und 14,3 pro 100.000 Personenjahre.1 UC wird am häufigsten im späten Jugend- und frühen Erwachsenenalter diagnostiziert, kann aber in jedem Alter auftreten. Bei der linksseitigen UC (L-UC) handelt es sich um eine Untergruppe der Erkrankung, die auf den Dickdarm distal der Milzflexur beschränkt ist, wobei eine weitere Unterscheidung zwischen der ulzerativen Proktitis (UP), d. h. einer auf das Rektum beschränkten Erkrankung, und der ulzerativen Proktosigmoiditis, einer auf den rektosigmoidalen Dickdarm beschränkten Entzündung, getroffen wird.

Die meisten neu diagnostizierten UC-Fälle bei Erwachsenen zeigen eine auf die distale oder linke Seite des Dickdarms beschränkte Erkrankung.1,2 Obwohl der Ursprung entzündlicher Darmerkrankungen nach wie vor unklar ist, gibt es immer mehr Hinweise auf ein Zusammenspiel von Umweltfaktoren, Darmflora und Immundysregulation in einem genetisch prädisponierten Wirt. Wahrscheinlich sind ähnliche ätiologische Faktoren für die Entstehung von L-UC und extensiver Kolitis verantwortlich. Interessanterweise scheint die Prävalenz von UP in einigen Gebieten zuzunehmen.3

Wie alle entzündlichen Darmerkrankungen nimmt auch L-UC einen unterschiedlichen Verlauf. Der Beginn kann allmählich oder abrupt erfolgen, und die meisten Patienten leiden unter remittierenden und rezidivierenden Symptomen. Das Darmkrebsrisiko bei UC ist proportional zum Grad der Kolonbeteiligung und zur Dauer der Erkrankung. Bei einer auf das Rektum beschränkten Erkrankung ist kein erhöhtes Risiko zu beobachten; das Risiko für eine ausgedehntere Erkrankung liegt bei 8 % nach 20 Jahren und bei 18 % nach 30 Jahren.4

Die Erkennung von L-UC ist klinisch wichtig, da eine distale Erkrankung im Allgemeinen rektal verabreicht werden kann und diese Behandlung wirksamer und schneller wirkt als orale Mittel. Darüber hinaus deuten neue Daten darauf hin, dass eine frühzeitige, aggressive Behandlung der UC eine proximale Ausbreitung verhindern oder verzögern kann,5 was ansonsten häufig der Fall ist.6 In diesem Artikel werden klinische Behandlungsrichtlinien für L-UC und UP auf der Grundlage vorhandener klinischer Daten vorgeschlagen. Die Qualität der Daten, die den Einsatz bestimmter Therapien unterstützen oder ablehnen, wird in dem begleitenden Artikel „The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis: Critical Evaluation of Therapeutic Trials“.

Klinische Leitlinien für die Behandlung von UP und L-UC

Die vorgeschlagenen klinischen Leitlinien für die Behandlung von L-UC und UP spiegeln eine Zusammenstellung von evidenzbasierten Daten wider, die in der begleitenden kritischen Bewertung der Behandlung vorgestellt werden. Wenn die Daten unzureichend sind, spiegeln die Leitlinien die Konsensmeinung wider. Die Leitlinien konzentrieren sich auf Folgendes:

1. Behandlung der aktiven UP.

2. Behandlung der aktiven L-UC.

3. Erhaltung der Remission der UP.

4. Erhaltung der Remission der L-UC.

5. Behandlung von refraktärer UP und L-UC.

Behandlung von aktiver UP

• Aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit und geringen Nebenwirkungsrate sind 5-ASA-Zäpfchen die Therapie der ersten Wahl bei UP (Abb. 1).

• Eine rektal verabreichte Kortikosteroidtherapie mit Zäpfchen oder Schaum ist eine wirksame Alternative für Patienten, die 5-ASA nicht vertragen oder nicht darauf ansprechen.

Die bevorzugte Behandlung der aktiven UP ist die rektal verabreichte Therapie, und sowohl Steroide als auch 5-ASAs sind in verschiedenen Formen erhältlich. Zäpfchen erreichen das obere Rektum (≈15 bis 20 cm oberhalb des Analrandes); Einläufe reichen bis zur Milzflexur und in das distale Querkolon. Flüssige Einläufe können das linke Kolon besser erreichen, sind aber für die Patienten oft schwieriger zu verabreichen (Abb. 2).

In den Vereinigten Staaten ist das einzige derzeit verfügbare 5-ASA-Zäpfchen Mesalamin, das als 1000-mg-Zäpfchen formuliert ist. Die Anwendung von täglichen 1-g-Mesalamin-Zäpfchen über einen Monat hinweg kontrolliert die UP bei den meisten Patienten wirksam. Patienten, die nach einem Monat auf tägliche Mesalamin-Zäpfchen ansprechen, können die Anwendung auf jeden zweiten Tag reduzieren. Nach den Erfahrungen der Autoren kann ein kleiner Prozentsatz der UP-Patienten die Therapie ohne Krankheitsrückfall absetzen. Die meisten Patienten benötigen eine regelmäßige Behandlung, um die Remission aufrechtzuerhalten (siehe Leitlinien zur Aufrechterhaltung der Therapie).

Patienten, die eine 5-ASA-Therapie nicht vertragen oder nicht darauf ansprechen, können von Kortikosteroidzäpfchen oder -schaum profitieren. Derzeit sind rektal verabreichte, schnell metabolisierte Kortikosteroide in den Vereinigten Staaten nicht erhältlich. Bei Patienten, die regelmäßig herkömmliche rektal verabreichte Kortikosteroide anwenden, können steroidbedingte Nebenwirkungen auftreten. Rektal verabreichte Kortikosteroide wurden nicht für die Aufrechterhaltung der Remission von UP untersucht, und eine längere Therapie sollte vermieden werden.

Behandlung von aktiver L-UC

• Rektal verabreichte 5-ASAs sind eine wirksame Behandlung für aktive L-UC (Abb. 3).

• Rektal verabreichte Kortikosteroide sind eine wirksame Alternative für Patienten, die 5-ASAs nicht vertragen oder nicht darauf ansprechen.

• Patienten, die nicht ausreichend auf rektal verabreichte 5-ASAs oder rektal verabreichte Steroide ansprechen, können von einer Kombinationstherapie mit sowohl rektal verabreichten 5-ASAs als auch rektal verabreichten Steroiden oder einer Kombination aus oralen und rektal verabreichten 5-ASAs profitieren.

• Orale Kortikosteroide sind Patienten vorbehalten, die nicht auf rektal verabreichte 5ASAs und/oder Kortikosteroide oder auf orale 5ASAs ansprechen.

Zur Erstbehandlung von L-UC gehört eine rektal verabreichte 5-ASA-Therapie. Neuere schnell metabolisierte Steroide scheinen ebenso wirksam zu sein und weniger Nebenwirkungen zu haben als herkömmliche rektal verabreichte Steroide; sie sind jedoch in den Vereinigten Staaten noch nicht im Handel erhältlich. Mesalamin-Einläufe werden nachts verabreicht, und eine symptomatische Besserung kann 2 bis 4 Wochen dauern. Wenn nach 2 Wochen keine Besserung eintritt, sollte auf Hydrocortison-Einläufe umgestellt werden. Die Kombination von oral und rektal verabreichten 5-ASAs kann wirksamer sein als eine der beiden Therapien allein. Ob die Kombination von oral und rektal verabreichtem 5-ASA eine proximale Ausdehnung der Kolitis verhindert, ist unklar, obwohl eine Studie diesen Nutzen nahelegt.5 Wenn rektal verabreichtes 5-ASA oder Kortikosteroide und/oder eine orale 5-ASA-Therapie nicht wirksam sind, sind letztlich orale Kortikosteroide erforderlich. Die meisten Patienten sprechen schnell auf 40 mg orales Prednison (oder Äquivalent) täglich an. In der Regel werden 40 mg Prednison pro Tag 1 bis 2 Wochen lang verabreicht, bis ein klinisches Ansprechen erreicht ist, und dann um 5 bis 10 mg pro Woche reduziert. Die Verjüngungsrate hängt von der Schwere der Erkrankung und der Schnelligkeit des Einsetzens der ersten Reaktion ab. Die orale und rektale Verabreichung von 5-ASA sollte während der Behandlung mit Kortikosteroiden fortgesetzt werden, um eine Remission der UC nach Absetzen von Prednison zu erreichen. Die Daten sprechen nicht für den Einsatz von Antibiotika bei akuter UC; sie sind jedoch bei einigen Patienten gelegentlich wirksam. Ein Versuch mit Antibiotika ist eine Option für Patienten, die nicht auf 5-ASAs oder Kortikosteroide ansprechen.

Erhaltung der Remission der UP

• Rektal verabreichte 5-ASA-Präparate sind die bevorzugte Medikation zur Erhaltung der Remission bei der UP (Abb. 1).

Patienten, die anfänglich auf eine rektal verabreichte 5-ASA-Therapie ansprechen, benötigen in der Regel eine Erhaltungsbehandlung. Die Schätzungen über das Fortschreiten der UP zu UC variieren, liegen aber zwischen 30 % und 50 %.3,6 Nach den Erfahrungen der Autoren können Patienten, die auf eine einmonatige tägliche Behandlung mit Mesalamin-Suppositorien ansprechen, auf eine tägliche Dosierung umgestellt werden und das Ansprechen beibehalten. Nur ein kleiner Prozentsatz der Patienten ist in der Lage, die Therapie vollständig abzusetzen, wobei 47 % bis 86 % der UP-Patienten innerhalb eines Jahres einen Rückfall erleiden.7 Es gibt keine veröffentlichten Studien, in denen die Wirksamkeit von rektal verabreichten Kortikosteroiden zur Aufrechterhaltung der Remission von UP oder L-UC untersucht wurde. Das Risiko einer kumulativen systemischen Absorption von rektal verabreichten Kortikosteroiden muss gegen den Nutzen bei UP-Patienten, die nicht auf 5-ASAs ansprechen, abgewogen werden.

Erhaltung der Remission von L-UC

• Rektal verabreichte 5-ASA-Präparate sind bei den meisten Patienten mit L-UC zur Erhaltung der Remission wirksam (Abb. 4). 4).

• Patienten, die mit einer kombinierten oralen und rektal verabreichten 5-ASA-Therapie eine Remission erreichen, sollten die kombinierte Therapie zur Aufrechterhaltung der Remission fortsetzen.

• Orale 5-ASA-Therapie ist eine wirksame Alternative zu rektal verabreichten 5-ASAs zur Aufrechterhaltung der Remission der linksseitigen UC.

• Immunmodulatoren wie Azathioprin (AZA) oder 6-Mercaptopurin (6-MP) und Infliximab können zur Aufrechterhaltung der Remission bei Patienten mit Kortikosteroidabhängigkeit erforderlich sein.

Patienten mit L-UC, die auf eine Mesalamin-Einlauf-Monotherapie ansprechen, können die Remission mit einer nächtlichen bis einmal wöchentlichen Behandlung aufrechterhalten. Wenn rektal verabreichte und orale 5-ASA-Therapien notwendig sind, um eine Remission herbeizuführen, kann eine Aufrechterhaltung mit der Kombination von Wirkstoffen erforderlich sein. Orale Kortikosteroide sind keine wirksame Erhaltungstherapie.8 L-UC-Patienten, die refraktär auf eine 5-ASA-Therapie reagieren und steroidabhängig sind, sollten mit Immunmodulatoren (AZA/6-MP) und/oder Infliximab behandelt werden. Obwohl es keine veröffentlichten, gut konzipierten klinischen Studien gibt, die die Wirksamkeit von 6-MP/AZA bei UC unterstützen, werden diese Medikamente als Standardtherapie bei der Behandlung von kortikosteroidabhängiger UC akzeptiert.

Behandlung von UP oder L-UC, die auf 5-ASA und Kortikosteroid refraktär sind

• Infliximab ist eine wirksame Behandlung für Patienten mit steroidabhängigem oder 5-ASA-refraktärem L-UC (Abb. 5).

• Cyclosporin ist eine wirksame Alternative für die akute Behandlung von refraktärem L-UC; die Toxizität des Medikaments schränkt seine Langzeitanwendung ein, und die Patienten sollten auf andere Wirkstoffe umgestellt werden, d. h., AZA/6-MP, umgestellt werden.

• Nikotin und Antibiotika können bei Patienten, bei denen die bewährten Therapien versagen, ausprobiert werden.

• Schließlich benötigen Patienten mit medikamentös refraktärer Erkrankung eine Proktokolektomie mit End-Ileostomie oder eine restaurative Analanastomose des Ileuspouches.

Trotz der erheblichen Vorteile von rektal verabreichtem 5-ASA und Kortikosteroiden bessern sich einige Patienten mit L-UC nicht und benötigen eine zusätzliche Therapie. Die Abhängigkeit von oralen Therapien und der Verzicht auf eine rektal verabreichte Behandlung wurde als Ursache für eine vermeintlich refraktäre L-UC genannt.9 Diese Patienten können durch die Wiedereinführung einer rektal verabreichten Therapie wieder ansprechen. Patienten mit refraktärer L-UC sollten erneut untersucht werden, um die richtige Diagnose zu stellen und eine Aminosalicylat-Überempfindlichkeit auszuschließen. Ein Rückfall bei UC wurde mit Infektionen, saisonalen Faktoren, Medikamentenwirkungen, mangelnder Compliance und Morbus Crohn in Verbindung gebracht. Bei Patienten, die einen Rückfall erleiden, sollten enterische Erreger und Clostridium difficile ausgeschlossen werden. Es sollte eine Medikamentenanamnese erhoben werden, da einige Wirkstoffe, insbesondere nichtsteroidale Antirheumatika und Antibiotika, einen Rückfall auslösen können. Der häufigste Grund für einen UP- oder L-UC-Rückfall ist die Nichteinhaltung der Medikamenteneinnahme. Bei diesen Patienten ist die Wiedereinführung von rektal verabreichten 5-ASA-Therapien oder die Erhöhung der Häufigkeit der rektal verabreichten Behandlung in der Regel wirksam. Eine Kombinationstherapie (d. h. rektal verabreichte 5-ASA und rektal verabreichte Kortikosteroide oder orale 5-ASA) kann bei Patienten, bei denen die Wiedereinführung einer Monotherapie fehlgeschlagen ist, eine Remission herbeiführen und aufrechterhalten.

Eine Überempfindlichkeit gegenüber 5-ASAs, die als chemische Kolitis bezeichnet wird, äußert sich in Bauchschmerzen und Durchfall. Sie kann weniger blutig sein, ist aber ansonsten nicht von einem typischen UP/L-UC-Schub zu unterscheiden.10 Solche Reaktionen treten unabhängig von der Art der Verabreichung (z. B. oral oder rektal) auf und treten bei erneuter Verabreichung wieder auf. Aminosalicylat-Reaktionen klingen rasch ab, wenn die 5-ASA abgesetzt werden, denen die Patienten nicht erneut ausgesetzt werden sollten.

Patienten mit L-UC, die auf rektal verabreichte und/oder orale 5-ASA oder Kortikosteroide nicht ansprechen, stehen vor einem Behandlungsdilemma. Zu den Optionen für die Therapie von 5-ASA und steroidabhängigen/refraktären Erkrankungen gehören Infliximab, AZA/6-MP, Cyclosporin, Antibiotika, Nikotin und Forschungstherapien. Obwohl es keine gut konzipierten veröffentlichten Studien gibt, die die Wirksamkeit von 6-MP/AZA bei UC belegen, wurden diese Mittel als Standardtherapie für die Behandlung refraktärer UC akzeptiert. Patienten, die nach der Raucherentwöhnung eine L-UC entwickeln, können von einer Nikotintherapie profitieren, obwohl randomisierte Daten dies nicht als Routinemaßnahme unterstützen. Außerdem wird Nikotin aufgrund seiner Nebenwirkungen nicht für Patienten empfohlen, die nie geraucht haben. Es gibt nur wenige Daten, die den Einsatz von Antibiotika oder Probiotika bei der Behandlung von L-UC unterstützen, aber aufgrund anekdotischer Erfahrungen sollten diese Mittel in Betracht gezogen werden.

Infliximab 5 mg/kg zur Induktion (0, 2 und 6 Wochen), gefolgt von einer Erhaltungstherapie (alle 8 Wochen) ist die neueste Behandlungsoption für mäßig bis schwer aktive UC, die auf 5-ASAs und Kortikosteroide nicht anspricht. Nahezu zwei Drittel der UC-Patienten, die auf 5-ASAs, Steroide oder AZA/6-MP nicht ansprechen, sprechen auf Infliximab an;11 die Rolle von Infliximab bei Patienten mit schwerer UC, die auf 5 bis 7 Tage intravenös verabreichte Steroide nicht ansprechen, ist jedoch weniger klar. Intravenöses Cyclosporin (2 bis 4 mg/kg-1-d-1) ist bei Patienten, die auf intravenöse Kortikosteroide nicht ansprechen, wirksam, wird aber mit seltenen und potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wie Nephrotoxizität, opportunistischen Infektionen und Krampfanfällen in Verbindung gebracht. Patienten, die auf Cyclosporin ansprechen, benötigen 6-MP/AZA zur Aufrechterhaltung der Remission. Letztlich benötigen Patienten mit L-UC oder UP, die auf alle medikamentösen Therapien nicht ansprechen, eine Proktokolektomie mit End-Ileostomie oder eine restaurative Analanastomose des Ileuspouches.

Klinische Leitlinien Schlussfolgerungen

Die meisten Patienten mit L-UC oder UP sprechen auf eine rektal verabreichte 5-ASA-Therapie an. Patienten, die auf die Standarddosen der rektal verabreichten 5-ASA-Therapie nicht ansprechen, können von einer erhöhten Dosis oder Behandlungshäufigkeit profitieren. Eine Kombination von rektal verabreichtem 5-ASA mit rektal verabreichten Kortikosteroiden oder oralen 5-ASA-Wirkstoffen kann bei Patienten erforderlich sein, die auf eine Monotherapie nicht ansprechen. Wenn die Kombinationstherapie unwirksam ist, muss der Patient erneut untersucht werden, um einen anderen Krankheitsprozess wie eine Infektion, eine 5-ASA-Überempfindlichkeit oder Morbus Crohn auszuschließen.

Systemische Kortikosteroide und 6-MP/AZA sind Patienten vorbehalten, die nicht auf eine rektal verabreichte Therapie oder eine orale 5-ASA-Behandlung ansprechen. Biologische Response-Modifier, insbesondere Infliximab, stellen die neueste Behandlungsoption für UC dar und können bei Patienten, die auf andere Medikamente nicht ansprechen, wirksam sein. Bei Patienten, bei denen alle medikamentösen Therapien versagen, ist eine Proktokolektomie erforderlich.

Anerkennung

Die Autoren danken Carol R. Regueiro, MD, MSc, für die Unterstützung bei der Erstellung dieses Manuskripts.

Autorenhinweise