Milchsäure entsteht, wenn die Sauerstoffversorgung des Gewebes für die aerobe Atmung unzureichend ist, und Laktat wird als Nebenprodukt der anaeroben Atmung gebildet, die durch die Wirkung der Laktatdehydrogenase auf Pyruvat katalysiert wird, wie unten dargestellt:
Hyperlakämie ist definiert als ein abnorm hoher Laktatspiegel zwischen 2 und 5 mmol/L, während Laktatazidose definiert ist als ein Laktatspiegel von mehr als 5 mmol/L und ein pH-Wert von weniger als 7.34.
Es gibt zwei isomere Formen von Laktat: D-Laktat, ein Nebenprodukt des bakteriellen Stoffwechsels, und L-Laktat, das im menschlichen Gewebe durch anaerobe Atmung gebildet wird.
Cohen und Woods unterteilten die Ursachen der Laktatazidose in zwei Kategorien:
Typ A Laktatazidose, bei der es klinische Anzeichen für eine unzureichende Gewebeperfusion oder Sauerstoffversorgung gibt.
Dazu gehören:
Anaerobe Muskeltätigkeit (z. B. Sport)
Gewebshypoperfusion (z. B. septischer Schock)
Reduzierte Gewebesauerstoffzufuhr oder -verwertung (z. B. schwere Anämie), und
Typ B Laktatazidose, bei dem es keine klinischen Anzeichen für eine schlechte Gewebeperfusion gibt und der weiter unterteilt wird in:
B1 – in Verbindung mit Grunderkrankungen (z. B. Ketoazidose)
B2 – in Verbindung mit verschiedenen Medikamenten- und Toxinklassen (z. B. Biguanide, Salicylate, Isoniazid und Alkohol)
B3 – in Verbindung mit angeborenen Stoffwechselstörungen (z. B. Pyruvatdehydrogenasemangel).
Metformin-assoziierte Laktatazidose ist relativ selten und tritt in 0,03 Fällen pro 1000 Patientenjahren auf. Sie bezieht sich auf jeden Fall auf eine Laktatazidose bei einem Patienten, der Metformin einnimmt, wenn keine anderen Laktat-verursachenden Mechanismen, wie z. B. eine Sepsis, beteiligt sind. In den meisten Fällen ist der Beitrag von Metformin sekundär zu Patientenfaktoren, wie Niereninsuffizienz, Lebererkrankungen oder niedrigem Herzzeitvolumen. Obwohl sekundär, ist Metformin von Bedeutung. Das Vorhandensein einer Metformin-assoziierten Hyperlaktatämie bei Intensivpatienten wurde mit einer Mortalität von mehr als 30 % in Verbindung gebracht.
Der Patient in diesem Szenario litt an einer Metformin-induzierten Laktatämie. Dies bezieht sich speziell auf eine Situation, in der der hohe Laktatspiegel durch keinen anderen wichtigen Risikofaktor als eine übermäßige Metformineinnahme erklärt werden kann und es sich daher um eine Laktatazidose vom Typ B2 handelt. Der Unterschied besteht darin, dass bei der Metformin-assoziierten Laktatazidose die Metforminakkumulation mit anderen Faktoren koexistieren kann, die zur Pathogenese der Laktatazidose beitragen, während bei der Metformin-induzierten Laktatazidose die Laktatazidose allein durch die übermäßige Metformineinnahme verursacht wird.
Eine noch seltenere Form der Metformin-induzierten Laktatazidose ist die absichtliche Überdosierung mit oralen Hypoglykämika. Eine Literaturrecherche in der Datenbank PubMed ergab nur wenige Fallberichte und kleine Fallserien, was zeigt, wie selten die Laktatazidose aufgrund einer Metformin-Überdosierung ist. Ein weiterer Beleg für die Ungewöhnlichkeit des Falles stammt aus einer Fünf-Jahres-Überprüfung der toxischen Expositionen, die den US-amerikanischen Giftnotrufzentralen gemeldet wurden. Im Rahmen dieser Überprüfung betrafen nur 4072 von fast 11 Millionen Expositionen Metformin, was weniger als einer von 2500 toxischen Überdosierungen entspricht.
Frühere Fallberichte über eine absichtliche Metformin-Überdosierung zeigen, wie Personen mit einem übermäßig hohen Laktatspiegel, der normalerweise als lebensunfähig angesehen würde, überleben konnten. Der Fallbericht von Gjedde et al. zeigt dies, da eine Person absichtlich 63 Gramm Metformin zu sich nahm und trotz eines anfänglichen Laktatwerts von 17,7 mmol/l überlebte. In einer Fallserie von Teale et al. wurde beschrieben, wie Personen mit einer schweren metabolischen Azidose, die im schlimmsten Fall einen pH-Wert von 6,9 und einen Laktatwert von 29 mmol/L aufwies, bei angemessener Behandlung überlebten.
Die zuvor veröffentlichten Daten stimmen darin überein, dass die angemessene Behandlung einer Metformin-Überdosierung eine Bikarbonat-Hämodialyse beinhaltet.
Die Korrektur der metabolischen Azidämie ist bei einer Metformin-induzierten Laktatazidose von größter Bedeutung. Natriumbicarbonat ist oft die naheliegendste Methode; sie ist jedoch nicht immer wirksam, da Laktat so schnell produziert wird, dass Natriumbicarbonat selbst bei hohen Dosen keinen normalen pH-Wert im Blut aufrechterhalten kann. Dichloracetat und Tri-Hydroxymethylaminomethan sind weitere Möglichkeiten, die beschrieben wurden.
Die Hämodialyse über veno-venöse Hämodiafiltration mit Bikarbonat-Ersatzflüssigkeit gilt als wirksamer, da das Metformin auch über den Filter ausgeschieden wird. Dies setzt jedoch voraus, dass der Patient hämodynamisch stabil ist. Eine andere Möglichkeit, die Ausscheidung von Metformin zu fördern, ist die Verwendung von Furosemid, um eine Diurese zu induzieren, die zu einer erhöhten Ausscheidung von unverändertem Metformin im Urin führt.
In diesem Fall erhielt der Patient eine CVVHDF mit 8,4 % Bikarbonat-Natrium, wodurch sich seine Laktatazidose schnell auflöste, wie in Tabelle 2 dargestellt.
Der Zusammenhang zwischen Laktatazidose und einer schlechten Prognose ist seit Jahrzehnten bekannt. Bakker und Jansen schlugen sogar vor, dass Laktat ein besserer Indikator für das Patientenergebnis ist als die Messung von Beobachtungen, und viele Intensivmediziner verwenden es als Richtwert für die Patientensterblichkeit. Manini et al. wiesen nach, dass der Serumlaktatspiegel ein guter prognostischer Marker ist, wenn er zur Vorhersage der Sterblichkeit bei einer Drogenüberdosierung verwendet wird.
Angesichts des anfänglich hohen Laktatspiegels des Patienten hätten herkömmliche Überlegungen und Erkenntnisse eine sehr hohe Sterblichkeit vorausgesagt. Tatsächlich hatte unser Patient unter Verwendung des Simplified Acute Physiology Score eine prognostizierte Sterblichkeit von fast 80 %.
Dieser Fall zeigt, dass die Messung des arteriellen pH-Werts und des Laktats kein so genauer klinischer Indikator für eine Metformin-induzierte Laktatazidose ist. Dies wird durch die jüngsten Forschungsergebnisse von Vecchio und Protti unterstützt, die darauf hindeuten, dass der arterielle pH-Wert und das Laktat keine guten Indikatoren für die Sterblichkeit bei Patienten mit Metformin-assoziierter Laktatazidose sind. In ihrer Fallserie mit Metformin-Überdosierung lag der durchschnittliche arterielle pH-Wert bei der Aufnahme bei 6,75 ± 0,13 und das Laktat bei 19 ± 5mmol/L. Diese Patienten hatten einen Simplified Acute Physiology Score II von 88 ± 23 und ihre prognostizierte Sterblichkeit lag bei 96 %; die Überlebensrate war jedoch mit 50 % wesentlich höher. In dieser Arbeit wurde auch eine ähnlich schwere Laktatazidose verglichen, die nicht auf Metformin zurückzuführen war, und von den 31 Patienten überlebte keiner. Dies wird auch durch die Arbeit von Nyirenda et al. gestützt, die eine tatsächliche Sterblichkeit von 10 % bei Metformin-Überdosierung gegenüber einer vorhergesagten Sterblichkeit von 55 % nachwiesen.
Ein vorgeschlagener Mechanismus, warum die durch Metformin verursachte Laktatazidose mit einem so hohen Laktatspiegel und einem niedrigen pH-Wert reversibler sein könnte, wird in einer weiteren Arbeit von Protti et al. hervorgehoben, in der sie vermuten, dass Biguanide die Laktatazidose durch Beeinträchtigung der mitochondrialen Funktion der Hepatozyten verursachen. Die Laktatproduktion ist daher ein Epiphänomen, das auf die Hemmung der Mitochondrienfunktion zurückzuführen ist, und dies könnte erklären, warum eine rasche Entfernung des Metformins mittels CVVHDF extrem hohe Laktatwerte wirksam behandeln kann.