Monster’s Ball, die Debütproduktion von Lee Daniels Entertainment, war ein Erfolg bei Kritik und an den Kinokassen. Halle Berry gewann den Oscar als beste Schauspielerin; der Film war auch für das beste Originaldrehbuch nominiert. Daniels sagte, er sei nicht zur Oscar-Verleihung gegangen, als der Film gewann, und begründete dies mit seiner Suchtproblematik und der Frage, ob er es „verdient“ habe, an der Verleihung teilzunehmen, wie er in einem emotionalen Interview auf MSNBC im Jahr 2019 sagte.
Seine Produktion The Woodsman aus dem Jahr 2004 mit Kevin Bacon, Kyra Sedgwick und Mos Def in den Hauptrollen wurde auf dem Sundance Film Festival uraufgeführt. Der Film erhielt drei Nominierungen bei den Independent Spirit Awards 2005, den CICAE Arthouse Prize bei den Filmfestspielen von Cannes, den Preis der Jury beim Internationalen Filmfestival von Deauville und eine „Special Mention for Excellence in Filmmaking“-Auszeichnung des National Board of Review. Der ehemalige Präsident Bill Clinton überredete Daniels, Werbespots zu produzieren, um junge Farbige zum Wählen zu ermutigen. Die Kampagne wurde im März 2004 ins Leben gerufen und war mit den Grammy-Gewinnern LL Cool J und Alicia Keys besetzt.
Seine erste Regiearbeit, Shadowboxer von 2006, wurde auf dem Toronto International Film Festival uraufgeführt. In den Hauptrollen spielten Helen Mirren, Cuba Gooding Jr., Stephen Dorff, Vanessa Ferlito, Mo’Nique, Joseph Gordon-Levitt und Macy Gray. Beim Filmfestival von San Sebastian wurde er für die beste neue Regie nominiert.
Seine 2008 entstandene Produktion Tennessee wurde von Russell Schaumberg geschrieben und von Aaron Woodley (Rhinoceros Eyes) inszeniert; der Film handelt von zwei Brüdern, gespielt von Adam Rothenberg und Ethan Peck, die von New Mexico nach Tennessee reisen, um ihren entfremdeten Vater zu suchen. Unterwegs treffen sie Krystal (Mariah Carey), eine aufstrebende Sängerin, die vor ihrem kontrollierenden Ehemann (Lance Reddick) flieht, um sich ihnen anzuschließen.
Sein Film Precious aus dem Jahr 2009 erzählt die Geschichte eines fettleibigen, analphabetischen 16-jährigen Mädchens (Gabourey Sidibe), das in einer Sozialwohnung in Harlem lebt. Sie wurde zweimal von ihrem Vater Carl geschwängert und wird von ihrer arbeitslosen Mutter Mary (Mo’Nique) langfristig körperlich, sexuell und emotional missbraucht. Carey trat als Sozialarbeiterin auf. Der Film wurde 2009 auf dem Sundance Film Festival gezeigt und erhielt große Anerkennung. Mo’Nique gewann den Academy Award für die beste Nebendarstellerin, Daniels wurde für den Academy Award für die beste Regie nominiert und der Film erhielt eine Nominierung für den besten Film. Der Film war ein finanzieller Erfolg mit einem weltweiten Einspielergebnis von 63 Millionen Dollar bei einem Budget von 10 Millionen Dollar.
Im Jahr 2010 überreichte Grace Hightower De Niro, die in Precious mitspielte, Daniels den Creative Spirit Award des Pratt Institute.
Daniels führte Regie bei The Paperboy (2012), basierend auf dem Roman von Pete Dexter aus dem Jahr 1995, der das ursprüngliche Drehbuch verfasste, das von Daniels weiterentwickelt wurde; in den Hauptrollen spielen Matthew McConaughey, Zac Efron, John Cusack und Nicole Kidman. Der Film konkurrierte um die Goldene Palme bei den Filmfestspielen von Cannes 2012.
Er führte Regie bei dem Historien-Drama The Butler (2013), in dem Forest Whitaker, John Cusack, Jane Fonda, Mariah Carey, Terrence Howard, Alan Rickman und Oprah Winfrey mitspielen. Der Butler erhielt positive Kritiken von Kritikern und spielte in den Vereinigten Staaten über 100 Millionen Dollar ein, bei einem Budget von 30 Millionen Dollar.
Empire, eine von Daniels kreierte Fernsehserie, feierte am 7. Januar 2015 Premiere. Daniels führte bei der ersten Folge Regie und schrieb sie gemeinsam mit dem Drehbuchautor Danny Strong. In der Serie, in der Terrence Howard und Taraji P. Henson mitspielen, geht es um das Musikimperium einer Familie.
Im Jahr 2015 wurde Daniels als einer der neun Kandidaten für die Wahl zur Person des Jahres von The Advocate aufgeführt.
Im Juni 2016 veröffentlichte die Human Rights Campaign ein Video zum Gedenken an die Opfer der Schießerei im Nachtclub von Orlando; in dem Video erzählten Daniels und andere die Geschichten der Menschen, die dort getötet wurden.
Am 2. Dezember 2016 erhielt Daniels einen Stern auf dem Hollywood Walk of Fame für seine Verdienste um die Fernsehindustrie.
Am 8. Februar 2018 würdigte amfAR (The Foundation for AIDS Research) Daniels auf der 20. jährlichen amfAR-Gala in New York im Cipriani Wall Street. Die preisgekrönte Schauspielerin, Sängerin und Songwriterin Queen Latifah überreichte ihm den amfAR Award of Courage und beschrieb seine frühere Arbeit mit HIV/AIDS-Patienten. Sie teilte auch mit, dass er als begnadeter Kreativer „unfehlbar menschliche“ Charaktere erschafft, die „oft danach streben, sich über schwierige Umstände zu erheben“. In seiner Dankesrede sprach er über eine Generation, die durch AIDS verloren gegangen ist, und sagte, die Krise habe mindestens 40 seiner persönlichen Freunde das Leben gekostet. Im Kampf gegen AIDS sei es wichtig, „aufzustehen, wenn es darauf ankommt“.