In einer Überprüfung der Literatur wurden 71 Fälle von SSRI-assoziierten extrapyramidalen Symptomen (EPS) gefunden (Leo, 1996) (Tabelle). Akathisie war am häufigsten, gefolgt von Dystonie, Parkinsonismus und tardiven dyskinesieähnlichen Zuständen. Darüber hinaus wurden 16 Fälle von sich verschlimmerndem Parkinsonismus bei Patienten mit vorbestehender Parkinson-Krankheit gefunden.
Jede Überprüfung von Fallberichten unterliegt inhärenten Einschränkungen. Erstens sind einige Fallberichte durch zweideutige Beschreibungen begrenzt, die es schwierig machen, Bewegungsstörungen von anderen psychiatrischen Störungen oder anderen möglichen SSRI-Nebenwirkungen zu unterscheiden. Am auffälligsten ist dies bei Fallberichten über Akathisie, die auf die Einnahme von SSRI zurückgeführt wird. Mitunter ist es schwierig, Akathisie von Angstzuständen oder Nervosität zu unterscheiden (Amsterdam et al., 1994; Maany und Dhopesh, 1990). Die Verwechslung von komorbider Angst mit SSRI-assoziierter Akathisie kann die angemessene Behandlung der Angststörung des Patienten verzögern oder beeinträchtigen.
Zweitens wurde nur in einer begrenzten Anzahl von Fallberichten der SSRI als einziges Mittel verabreicht. Häufig waren die gleichzeitig verabreichten Medikamente ebenfalls in der Lage, EPS zu erzeugen. Da die Bewegungsstörungen offenbar erst nach der Verabreichung des SSRI auftraten, ist es möglich, dass es zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen kam, die zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit des SSRI, des gleichzeitig verabreichten Medikaments oder beider führten, was wiederum das Auftreten der Dyskinesie zur Folge hatte (Leo, 1996). So waren beispielsweise bei gleichzeitiger Verabreichung mit Paroxetin (Paxil) die Serumspiegel von Perphenazin (Trilafon) signifikant erhöht und gingen mit einer erhöhten Rate von Akathisie und Parkinsonismus einher (Ozdemir et al., 1997). Darüber hinaus können Medikamente, die normalerweise keine EPS hervorrufen, in Kombination mit einem SSRI die Patienten für Dyskinesien prädisponieren (Leo et al., 1995).
Drittens wurde in mehreren Berichten das Vorliegen einer vorbestehenden neurologischen Erkrankung festgestellt. Zustände wie ein Kopftrauma (Coulter und Pillans, 1995) oder die Parkinson-Krankheit (Jimenez-Jimenez et al., 1994; Steur, 1993) können für die Entwicklung oder das Auftreten von Bewegungsstörungen verantwortlich sein. Es ist auch unklar, wie viele der in der Literatur berichteten Patienten undiagnostizierte oder übersehene neurologische Erkrankungen hatten, die sich zufällig zum Zeitpunkt der SSRI-Exposition manifestierten.
Viertens sind Berichte über SSRI-Rechallenges selten (Coulter und Pillans, 1995; Reccoppa et al., 1990). Trotz des Vorhandenseins von Störvariablen würde eine erneute SSRI-Exposition einen stärkeren kausalen Zusammenhang zwischen der SSRI-Behandlung und dem Auftreten von Bewegungsstörungen herstellen. Diese Faktoren schränken die Möglichkeit ein, eindeutige Schlussfolgerungen über einen kausalen Zusammenhang zwischen der Einnahme von SSRI und dem Auftreten und/oder der Verschlimmerung von Bewegungsstörungen zu ziehen.
Pathophysiologie
Die Abbildung zeigt ein einfaches schematisches Modell von Bewegungsstörungen. Normalerweise entstehen willkürliche Bewegungen, wenn kortikospinale Bahnen Impulse an vordere Hornzellen im Rückenmark senden, die durch die Basalganglien moduliert werden. Gamma-Aminobuttersäure (GABA) aus den Basalganglien wirkt hemmend und verfeinert die Aktivierung der kortikospinalen Bahnen. Ein Mangel an GABA-Abfluss, z. B. bei der Huntington-Krankheit, ist durch herky-jerky und fremdartige Bewegungen gekennzeichnet.
Der GABA-Ausfluss aus den Basalganglien wird wiederum durch das Gleichgewicht zwischen zwei Neurotransmittersystemen gesteuert, nämlich dem Dopamin (DA) aus der Substantia nigra und dem Acetylcholin (ACh). Letztere haben entgegengesetzte Einflüsse auf die Aktivität und damit auf den Ausfluss aus den Basalganglien. Eine Störung des Gleichgewichts zwischen ACh und DA verändert den Nettoabfluss aus den Basalganglien und führt zu Bewegungsstörungen (Abbildung). Der idiopathische Parkinsonismus entsteht also durch einen Zellverlust in der Substantia nigra, der die Menge des hemmenden DA-Eingangs in die Basalganglien verringert. Das ACh, dem nun relativ wenig entgegengesetzt wird, stimuliert die Basalganglien und erhöht den hemmenden Output an die kortikospinalen Bahnen, was zu Bradykinesie, Steifheit, maskenhaftem Gesicht, schlurfendem Gang und anderen für die Parkinson-Krankheit charakteristischen Symptomen führt.
Die (Abbildung) zeigt daher auch die Wirkung herkömmlicher hochwirksamer Antipsychotika bei der Erzeugung von Dyskinesien. Diese Mittel, wie Haloperidol (Haldol), binden DA-Rezeptoren in den Basalganglien und verhindern so den Zugang zu DA aus der Substantia nigra. Der Nettoeffekt ist, wie bei der Parkinson-Krankheit, ein ungehinderter erregender Input von ACh-haltigen Neuronen. Folglich besteht die Behandlung in der Gabe eines Anticholinergikums wie Benztropin (Cogentin), das das Gleichgewicht zwischen DA und ACh wiederherstellt und den normalen hemmenden Ausfluss aus den Basalganglien wiederherstellt.
Serotonin (5-HT)-haltige Raphe-Kerne unterhalten diffuse Verbindungen zur DA-reichen Substantia nigra (Dray, 1981). Neurophysiologische und elektrische Stimulationsstudien haben gezeigt, dass das von den Raphe-Kernen freigesetzte 5-HT die striatalen Neuronen hemmt, eine Wirkung, die durch 5-HT-Antagonisten aufgehoben wird (Davies und Tongroach, 1978). Daher ist es plausibel, dass Hemmstoffe der neuronalen 5-HT-Wiederaufnahme durch die Erhöhung der Verfügbarkeit von 5-HT eine ähnliche Wirkung wie DA-Blocker haben könnten (Abbildung). In der Tat hat sich gezeigt, dass hohe Dosen von Fluoxetin (Prozac) die DA-Synthese im Vorderhirn, im Hippocampus und in Teilen der Basalganglien, insbesondere im Caudat-Putamen, hemmen (Baldessarini und Marsh, 1990). Daher ist zu erwarten, dass es bei der Einnahme von SSRI zu Bewegungsstörungen kommen kann.
Die physiologischen Prozesse, die der Entwicklung von Akathisie zugrunde liegen, können die Interaktion von serotonergen und DA-Bahnen, die mesolimbische Systeme innervieren, einschließen. Obwohl hier nicht dargestellt, wird vermutet, dass der hemmende Input zu diesen DA-Bahnen die für die Akathisie charakteristische offene und versteckte Unruhe hervorruft. Möglicherweise sind auch noradrenerge Mechanismen beteiligt.
Die Mechanismen, die SSRI-induzierten Bewegungsstörungen zugrunde liegen, sind wahrscheinlich komplexer, als oben angenommen wurde. Einige wenige Fallberichte deuten auf eine Verbesserung von Parkinsonismus und Dystonie durch die Gabe von SSRI hin (Durif et al., 1995; Keppel Hesselink, 1993; Meerwaldt, 1986). Es ist möglich, dass andere Verbindungen zwischen 5-HT-haltigen Innervationen mit denen von GABA und ACh zur Entwicklung von Bewegungsstörungen beitragen (Fibiger und Lloyd, 1984; Schreiber und Pick, 1995). Diese Zusammenhänge müssen jedoch noch geklärt werden.
Warum SSRIs bei einigen Patienten EPS und andere Bewegungsstörungen hervorrufen, bei anderen aber möglicherweise Parkinsonismus und Dystonie verbessern, bleibt unklar. Wären die Mechanismen, die SSRI-induzierten Bewegungsstörungen zugrunde liegen, so einfach wie hier dargestellt, würde man erwarten, dass SSRI-induzierte Bewegungsstörungen häufig auftreten. Tatsächlich sind die Raten solcher Bewegungsstörungen nach wie vor recht niedrig.
Wer ist gefährdet?
Es ist möglich, dass einige Patienten für SSRI-induzierte Bewegungsstörungen anfälliger sind als andere. Zu dieser Risikogruppe gehören a) ältere Menschen, b) Patienten, die hohen SSRI-Dosen ausgesetzt sind (aufgrund hoher Dosen oder eines veränderten Metabolismus aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten), c) Patienten, die gleichzeitig mit Neuroleptika behandelt werden, und d) Patienten mit beeinträchtigter nigro-striataler Funktion. Ältere Patienten sind möglicherweise anfällig für einen neuronalen Verlust, der sie anfällig für die Auswirkungen eines verstärkten 5-HT-Eingangs in die nigro-striatalen Bahnen macht. Darüber hinaus können sie aufgrund einer verminderten Leberfunktion durch eine erhöhte Exposition gegenüber verabreichten SSRI anfällig sein. Es liegt auf der Hand, dass die Einnahme von Neuroleptika das Risiko für Bewegungsstörungen erhöht, und eine solche Exposition kann die Anfälligkeit von Patienten, die gleichzeitig SSRI erhalten, verstärken.
Über den Einfluss des Geschlechts kann man nur spekulieren. Obwohl die Berichte über weibliche Patienten, die Dyskinesien im Zusammenhang mit der Einnahme von SSRI entwickelten, die Berichte über männliche Patienten übertreffen (Tabelle), kann man nicht davon ausgehen, dass Frauen anfälliger sind. Einerseits könnten die beobachteten geschlechtsspezifischen Unterschiede lediglich einen anderen Trend widerspiegeln, d. h. die Prävalenz von Depressionen ist bei Frauen größer, und mehr Frauen als Männer lassen sich wegen Depressionen behandeln (Weissman und Klerman, 1977). Es ist sogar möglich, dass Männer anfälliger für Dyskinesien im Zusammenhang mit der Einnahme von SSRI sind als Frauen. Unter den mit SSRI behandelten Patienten in einem neuseeländischen Medikamentenüberwachungsprogramm übertrafen die Frauen (n=3.539) die Männer (n=1.917) (Coulter und Pillans, 1995). Dennoch überstieg der Anteil der Männer, die Bewegungsstörungen entwickelten (n=8, 0,42 %), den Anteil der Frauen (n=7, 0,2 %), die dies taten.
Während die Mehrzahl der Fälle von SSRI-induzierten Bewegungsstörungen Fluoxetin betrafen, hatte Fluoxetin zum Zeitpunkt meiner ersten Durchsicht die anderen SSRI in Bezug auf den Umsatz übertroffen und war länger als die anderen verfügbar. Folglich kann die Anzahl der Berichte über Fluoxetin einfach ein Artefakt dieser Trends gewesen sein.
Andererseits gibt es Unterschiede zwischen den Wirkungen der SSRIs auf die DA-Wiederaufnahmehemmung. Sertralin (Zoloft) hat beispielsweise eine direkte verstärkende Wirkung auf die DA-Wiederaufnahmehemmung (Koe et al., 1983); der hemmende serotonerge Input in das dopaminerge System würde durch eine solche direkte Verstärkung abgeschwächt werden. Paroxetin und Fluoxetin haben eine geringere Potenz zur DA-Wiederaufnahmehemmung in vitro als Sertralin (Richelson, 1994). Paroxetin hat in vitro auch anticholinerge Eigenschaften, die dazu beitragen können, die Wahrscheinlichkeit von EPS im Vergleich zu einigen anderen SSRI zu verringern.
Behandlungsoptionen, Schlussfolgerung
Die umsichtigsten Behandlungsmaßnahmen könnten eine Dosisreduzierung oder das Absetzen des SSRI, die Umstellung auf ein anderes Antidepressivum und/oder die Reduzierung der gleichzeitig verabreichten Medikamente sein, die möglicherweise zu Arzneimittelwechselwirkungen und einer Verstärkung der Bewegungsstörungen nach SSRI-Verabreichung geführt haben. Weitere Maßnahmen zur Abschwächung von Dyskinesien im Zusammenhang mit der Einnahme von SSRI sind in der Tabelle zusammengefasst.
Angesichts der Tatsache, dass die Zahl der Patienten, die die oben genannten SSRI einnehmen, derzeit auf über 85 Millionen geschätzt wird, sind Bewegungsstörungen im Zusammenhang mit der Einnahme von SSRI selten. Bestimmte Patienten sind möglicherweise anfälliger für das Auftreten von Dyskinesien nach einer SSRI-Behandlung, z. B. ältere Menschen oder Patienten mit neurologischen Störungen. Kliniker müssen möglicherweise besonders auf Patienten achten, die mit SSRI behandelt werden und mehrere Medikamente für gleichzeitig bestehende Erkrankungen oder komplizierende psychiatrische Symptome benötigen. Da pharmakokinetische Wechselwirkungen auftreten können, die die Patienten anfällig für Dyskinesien machen, sollten die Patienten häufig auf Anzeichen einer beginnenden Bewegungsstörung untersucht werden.
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