Im Dauerzustand sind BCs aufgrund des langsamen Umsatzes des histologisch intakten Atemwegsepithels relativ ruhig. Als Reaktion auf eine Verletzung werden die BCs der Atemwege jedoch aktiviert und erwerben eine Reihe von schadensassoziierten Phänotypen, die für eine schnelle Restitution und anschließende Regeneration einer normal differenzierten Epithelbarriere erforderlich sind. Dieser Prozess beinhaltet Veränderungen in der Organisation des Zytoskeletts, so dass die BCs neben dem Keratin (KRT)5, das von diesen Zellen konstitutiv exprimiert wird, auch mesenchymale Zellen-assoziiertes Vimentin, verschiedene Matrix-Metalloproteinasen, die für die Migration über die entblößte Basalmembran erforderlich sind, und Plattenepithelzellen-assoziierte KRT6, KRT13 und KRT14, die für die Bildung einer provisorischen Barriere erforderlich sind, erwerben. Für eine vollständige Reparatur ist jedoch die Stamm-/Vorläuferzellenfunktion der BCs der Atemwege erforderlich, die die Selbsterneuerung und Expansion von BC-abgeleiteten „frühen Vorläuferzellen“, auch bekannt als intermediäre Zellen, umfasst, die sich unter der Kontrolle spezifischer, von der Nische abgeleiteter Signale, einschließlich solcher, die mit dem Notch-Signalweg zusammenhängen, in Flimmer- und sekretorische Zellen differenzieren .
Wie bleiben die Atemwege bei Verletzungen vor Krankheitserregern geschützt, wenn differenzierte Zellen, die normalerweise die Abwehrfunktion des Wirts übernehmen, geschädigt sind und BCs, die bei der Vermittlung von Wirt-Pathogen-Interaktionen weit weniger „erfahren“ sind, direkt der äußeren Umgebung voller Mikroben ausgesetzt werden? Eine Antwort auf diese Frage lieferte eine aktuelle Studie von Amatngalim et al., in der die Autoren nachwiesen, dass BCs der Atemwege zusätzlich zu ihrer bekannten Rolle als Stamm-/Progenitorzellen eine einzigartige Quelle für Wirtsabwehrfaktoren darstellen können. In dieser Studie reagierten BCs der menschlichen Atemwege, nicht aber das differenzierte Epithel der Atemwege, auf die Stimulation mit Haemophilus influenzae, einem häufigen Atemwegserreger, mit einer Hochregulierung von RNase 7, einem antimikrobiellen Protein, das ursprünglich aus Hautkeratinozyten gereinigt wurde. Darüber hinaus wurde eine Reihe anderer angeborener Immunmediatoren in BCs der Atemwege hochreguliert, darunter das antimikrobielle Peptid humanes β-Defensin (hBD)-2, Lipocalin 2, die pro-inflammatorischen Zytokine Interleukin (IL)-6 und IL-8 sowie das Chemokin CCL20 . Obwohl die Rolle von Epithelzellen bei der Vermittlung von angeborenen Immunantworten gut bekannt ist, ist die Beobachtung, dass epitheliale Stammzellen zusätzlich zu ihrer Rolle bei der Gewebeerhaltung und -reparatur zur angeborenen Immunabwehr beitragen können, neu und hat wichtige Auswirkungen für ein besseres Verständnis der Interaktionen zwischen Wirt und Mikroben sowie der epithelialen Regeneration.
In einer Reihe früherer Studien wurden BCs der Atemwege als Ziel von Atemwegspathogenen beschrieben. Ein opportunistischer Erreger, Pseudomonas aeruginosa, der schwere Atemwegsinfektionen bei Patienten mit zystischer Fibrose und anderen Lungenerkrankungen verursacht, bindet stark an KRT13-exprimierende BCs im reparierenden Atemwegsepithel. Diese Bindung wird durch das α5β1-Integrin vermittelt, das in BCs der Atemwege, die in den Wundbereich wandern, hochreguliert ist. Sobald die Tight-Junction-Barriere gestört ist, können eine Reihe von Viren zu den BCs gelangen, darunter das Rhinovirus, das an das interzelluläre Adhäsionsmolekül (ICAM)-1 auf proliferierenden KRT14-exprimierenden BCs bindet. Interessanterweise erhöht die Infektion von BCs mit dem Rhinovirus die Expression des Nervenwachstumsfaktors und seines Rezeptors, eines Markers für BC-Stammzellen in den Atemwegen, was möglicherweise für die Regulierung des Überlebens von BCs und die weitere Förderung des Viruseintritts relevant ist. Nach einer Verletzung des Atemwegsepithels können die BC der Atemwege mit dem respiratorischen Synzytialvirus infiziert werden, das das Schicksal der BC in Richtung der schleimproduzierenden Zelllinie verschiebt und die Differenzierung in Flimmerzellen hemmt, was zu der schleimigen Hyperplasie führt, die häufig bei menschlichen Lungenerkrankungen wie Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) beobachtet wird. Amatngalim et al. stellten die traditionelle Sichtweise in Frage, wonach BCs in den Atemwegen lediglich ein Ziel von Krankheitserregern sind, die diese zur Erleichterung der mikrobiellen Pathogenese und infektiösen Gewebeschädigung einsetzen. Sie wiesen nach, dass BCs in den Atemwegen die Anwesenheit von Krankheitserregern wahrnehmen und darauf mit der Produktion von antimikrobiellen Faktoren und Zytokinen reagieren können, die verschiedene Aspekte der Immunantwort aktivieren, was darauf hindeutet, dass BCs als angeborene Immunzellen an den Interaktionen zwischen Wirt und Mikroben teilnehmen können.
Die Fähigkeit einer Zelle, „Nicht-Selbst“ durch Rezeptoren zu erkennen, die eher gemeinsame mikrobielle Muster als spezifische Antigene wahrnehmen, ein Schlüsselmerkmal der angeborenen Immunität, könnte eine ganz besondere Bedeutung haben, wenn diese Zelle eine Gewebestammzelle ist. Es könnte sich um eine Strategie handeln, die es den Stammzellen ermöglicht, während des Reparaturprozesses Multitasking zu betreiben, so dass ein einziges Ereignis, d. h. das Erkennen einer mikrobiellen Gefahr, zwei Schutzreaktionen, nämlich die Geweberegeneration und die antimikrobielle Abwehr, gleichzeitig ermöglichen würde, wenn beide Reaktionen gleichermaßen wichtig sind. Amatngalim et al. untersuchten zwar nicht, wie sich die Aktivierung des angeborenen Immunsystems auf die Fähigkeit der Atemwegsepithelzellen auswirkt, Bakterien abzutöten oder Gewebe zu reparieren, aber es ist bekannt, dass die Erkennung mikrobieller Muster durch die Epithelzellen der Atemwege über Toll-like-Rezeptoren (TLRs) die Proliferation und die Gewebereparatur anregen kann. In Übereinstimmung mit diesem Konzept schützt die Stimulierung von Lgr5-Darmstammzellen mit bakteriellem Peptidoglykan, einem häufigen bakteriellen Motiv, das vom zytosolischen Sensor des angeborenen Immunsystems Nod2 erkannt wird, diese Stammzellpopulation vor dem durch oxidativen Stress vermittelten Tod und fördert die epitheliale Regeneration. In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass die TLR2-Signalübertragung in epithelialen Stammzellen des Darms und der Brust die Selbsterneuerung und die Regenerationsfähigkeit dieser Zellen fördert.
Eine weitere interessante Beobachtung von Amatngalim et al. war, dass eine vorübergehende Epithelschädigung durch Zigarettenrauch die Expression von RNase 7 in BCs der Atemwege selbst in Abwesenheit von Krankheitserregern erhöhte. Diese Reaktion hing von der Signalübertragung über den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) ab, der in den BCs der Atemwege in hohem Maße exprimiert wird und von dem bekannt ist, dass er die Gewebereparatur und die Produktion von Entzündungszytokinen im Epithel der Atemwege vermittelt, die durch mikrobielle Muster und Zigarettenrauch induziert werden, und die pathologische Programmierung der BCs der Atemwege als Reaktion auf das Rauchen fördert. Die Verstärkung des antimikrobiellen Potenzials der BCs durch die Aktivierung des EGFR-Signalwegs könnte also eine Abwehrreaktion der BCs auf eine Verletzung darstellen, die diese Stamm-/Vorläuferzellpopulation auf einen möglichen mikrobiellen Angriff vorbereitet, der ein häufiger „Begleiter“ von Gewebeschäden ist. Eine ähnliche Strategie wurde für die menschliche Epidermis beschrieben, wo eine sterile Verletzung die Expression antimikrobieller Peptide, einschließlich hBD-3, fördert, die vor dem verbreiteten Hautpathogen Staphylococcus aureus schützen können. Diese Reaktion hängt vom EGFR ab, der durch den heparinbindenden epidermalen Wachstumsfaktor aktiviert wird, der nach einer Hautverletzung aus Keratinozyten freigesetzt wird. Ein weiterer Beleg für die Rolle des EGFR bei der Verstärkung der epithelialen Wirtsabwehr als Reaktion auf Verletzungen ist, dass der EGFR-Inhibitor, der üblicherweise zur Behandlung von Lungenkrebs eingesetzt wird, die Integrität der epidermalen Barriere, die Expression von RNase 7 und die antimikrobielle Aktivität menschlicher Keratinozyten deutlich verringert. Nicht nur mikrobielle Muster und Verletzungen, sondern auch antimikrobielle Peptide, die als Reaktion auf diese Stimuli induziert werden, fördern die Gewebereparatur und die Produktion von Zytokinen des angeborenen Immunsystems über den EGFR-abhängigen Mechanismus. In Anbetracht der Tatsache, dass BCs in den Atemwegen zusätzlich zum EGFR eine breite Palette von EGFR-Liganden exprimieren, ist es möglich, dass diese Stamm-/Vorläuferzellpopulation durch Aktivierung der auto/parakrinen EGFR-Signalübertragung gleichzeitig an der Gewebereparatur und an angeborenen Immunreaktionen beteiligt ist (Abbildung 1).
Die neuartige, angeborene Immunfunktion von BC-Stammzellen der Atemwege könnte für die Pathogenese von Krankheiten von Bedeutung sein. Die Unterbrechung der Tight Junction Barriere, ein häufiges Merkmal von Asthma und rauchbedingten Atemwegserkrankungen, die häufig durch eine veränderte EGFR-Signalgebung vermittelt wird, kann BCs der Atemwege für Krankheitserreger zugänglich machen. Die anhaltende Aktivierung angeborener Immunreaktionen in den BCs der Atemwege durch diesen Mechanismus könnte zur chronischen Entzündung beitragen, die für diese Erkrankungen charakteristisch ist. Plattenepithelmetaplasien und epithelial-mesenchymale Transition-ähnliche Umbauten, die von BCs in den Atemwegen als Reaktion auf Verletzungen hervorgerufen werden, werden häufig in den Atemwegen von COPD-Patienten beobachtet und sind mit einer Hochregulierung von entzündlichen Zytokinen wie IL-1β, IL-8 und IL-33 verbunden. Übertriebene angeborene Immunsignale in Stamm-/Progenitorzellen können zu einer verstärkten Selbsterneuerung führen, die möglicherweise zur Karzinogenese führt, was besonders für rauchinduzierten Lungenkrebs relevant ist, für den BCs in den Atemwegen als Ursprungszelle in Frage kommen .
Weiteres Verständnis darüber, wie BCs zur Wirtsabwehr und -reparatur in den menschlichen Atemwegen beitragen und wie diese beiden Prozesse koordiniert werden, wird wichtige Einblicke in die Mechanismen menschlicher Lungenkrankheiten liefern und Ziele für neuartige therapeutische Ansätze zur Wiederherstellung der normalen Epithelbarriere der Atemwege bei diesen Krankheiten durch Normalisierung sowohl der Stammzellen- als auch der angeborenen Immunfunktionen der BCs in den Atemwegen identifizieren.